氯胺酮的抗抑郁作用或依赖于脑内阿片系统

新研究提示，氯胺酮的抗抑郁效果可能需要激活体内的阿片系统。

一项针对成人重性抑郁障碍（MDD）患者的小型研究发现，在低剂量氯胺酮输注前服用阿片受体阻滞剂纳曲酮（naltrexone），既减弱了谷氨酸（一种与情绪相关的关键脑内化学物质）的激增，也降低了氯胺酮在次日产生的快速抗抑郁获益。

这些结果表明，阿片受体有助于介导氯胺酮的效应，而阻断阿片受体可能削弱氯胺酮的急性情绪提升作用。

该研究于7月24日在线发表于《自然·医学》（

Nature Medicine

新的机制见解

氯胺酮的快速起效抗抑郁作用被认为是通过瞬时升高前扣带回皮层及其他额叶区域的谷氨酸水平，从而触发一系列神经可塑性相关通路来实现的。

先前在动物和小型人体研究中的证据表明，激活 μ-阿片受体可能是氯胺酮产生情绪获益所必需的。

为了深入探究，Jelen 及其同事招募了26名中至重度抑郁症成人患者，进行了一项随机双盲交叉试验，两次干预间隔3周。参与者在接受静脉注射氯胺酮（0.5mg/kg）前1小时，口服安慰剂或50mg纳曲酮。

在每次输注的前30分钟内，研究者使用功能磁共振波谱测量了前扣带回皮层的脑谷氨酸能活性。抑郁症状在输注前和输注后24小时（此时氯胺酮的抗抑郁效果达到峰值）使用蒙哥马利-艾斯伯格抑郁评定量表进行评估。

研究者观察到，与安慰剂相比，单次口服50mg纳曲酮的预处理降低了大脑的谷氨酸能反应，并削弱了在24小时后测得的MADRS评分的平均改善程度。

具体而言，当参与者服用安慰剂后接受氯胺酮时，谷氨酸信号显著升高；但当他们服用纳曲酮后，这种升高显著减弱（P= .029; Cohen’s d=0.34）。

还发现了一个与性别相关的效应：纳曲酮对谷氨酸活性的减弱作用在男性抑郁患者中似乎比在女性抑郁患者中更为显著。

除了减弱氯胺酮诱导的谷氨酸能活性外，研究者还报告称，纳曲酮预处理也导致输注后24小时由临床医生评定的MADRS评分下降幅度变小——相当于减弱了氯胺酮主效应的28%。在纳曲酮存在的情况下，自我报告的抑郁指标数值上低于安慰剂组，但差异未达到统计学显著性。

氯胺酮抗抑郁机制背后可能存在阿片机制，这一可能性近来引发了相当多的争论。该研究表明，在MDD患者样本中，氯胺酮与纳曲松预处理的急性抗抑郁作用得到了减弱，而不是阻断。研究者提出了一种潜在的间接机制，通过这种机制，阿片类药物拮抗可能会降低急性氯胺酮诱导的谷氨酸能活性。研究提供了证据，表明阿片系统的激活可能参与了氯胺酮的急性抗抑郁效应。

展望未来，一项规模更大、把握度更高的研究应包含一个真正的安慰剂输注组，以区分纳曲酮对氯胺酮反应和安慰剂反应的影响。加入正电子发射断层扫描（PET）成像可直接量化阿片受体的参与程度，并且鉴于在男性中观察到了更强的谷氨酸抑制作用，按性别进行预设分析至关重要。

参考文献

Jelen, L.A., Lythgoe, D.J., Stone, J.M. et al.Effect of naltrexone pretreatment on ketamine-induced glutamatergic activity and symptoms of depression: a randomized crossover study. Nat Med(2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03800-w

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