Nature | 中性粒细胞：肿瘤坏死和转移的“幕后推手”

撰文 | 楚雨荨

肿瘤坏死通常与癌症患者的不良预后相关【1，2】， 其形成的机制尚不清楚。传统观点认为，肿瘤坏死的发生是由于营养物质供给无法满足肿瘤肆意生长这一过程的被动产物，并且肿瘤坏死通常被视为不可干预的病理现象。肿瘤是一类系统性疾病，癌症患者的造血系统活跃并伴随髓系造血偏倚（ myeloid skew ）【3，4】，在异常增生的髓系细胞中数量多、可塑性高的中性粒细胞常被研究者们关注。在肿瘤的“教育”下，大 量中性粒细胞重编程为促血管生成的表型，进而支持肿瘤的生长（详见Bioart报道： ），并且中性粒细胞释放中性粒细胞胞外诱捕网（n eutrophil e xtracellular t raps ,NETs）等 促进转移和癌症相关血栓的生成多被报道，提示靶向中性粒细胞的免疫治疗策略潜力无限。

近 日， 美国冷泉港实验室 Mikala Egeblad 和 Jose M. Adrover 团队在 Nature 上发表了文章 Neutrophils drive vascular occlusion, tumour necrosis and metastasis ， 揭示了肿瘤坏死的新机制：中性粒细胞产生NETs引发血管阻塞进而导致多形性坏死和肿瘤转移，表明肿瘤坏死不一定是肿瘤生长、营养耗竭的被动产物，并且可通过干预NETs的产生抑制肿瘤的转移。

研究者团队对近200例乳腺癌患者磁共振成像（MRI）数据分析发现，发生肿瘤坏死的患者无复发生存期和总体生存时间显著缩短，并且腋窝淋巴结肿大的发生率增加；在小鼠三阴性乳腺癌4T1模型中，对肿瘤组织进行透明化并采用质谱流式成像技术（ imaging mass cytometry ，IMC）对坏死区域进行识别、分析发现：1）为细胞核形态解离、血管结构缺失并伴随血管大量中性粒细胞浸润的 “多形性坏死（pleomorphic necrosis）” ， 与传统观点中远离血管、被动生成的“中央坏死核心（central necrotic core）”不同；2）坏死区域周围存在大量NETs信号，以上现象同样出现在 小鼠肺癌（LLC） 和自发乳腺癌模型 C3(1)-Tag 中 。

在中性粒细胞和肿瘤坏死的因果问题上，小鼠乳腺癌模型肿瘤定植早期中性粒细胞浸润和NETs被检出。进一步通过中性粒细胞减少症小鼠 （Lyz2 Cre ; Mcl1 fl/fl ） 证实中性粒细胞是坏死的驱动因素。

那么，中性粒细胞的NETs是否破坏了血管结构进而导致缺氧和坏死的发生呢? 通过标记凝集素对血管进行可视化灌注发现，血流在血管内中性粒细胞聚集处中断；活体成像结果显示血管中血小板与中性粒细胞聚集，纤维蛋白沉积处形成NETs和血小板聚集体。有意思的是， 替罗非班 （ 阻断血小板-中性粒细胞相互作用） 能显著减少肿瘤坏死，而使用 双嘧达莫 （仅抑制血小板黏附）无显著差异，提示 血小板-中性粒细胞相互作用对坏死形成至关重要。

肿瘤坏死 与 转移 密切 相关 ，单细胞测序结果显示 多形性坏死肿瘤 的周围（peri-necrotic areas）差异基因富集于缺氧、 迁移、TGF - β信号和 上皮-间充质转换 EMT相关通路 ，结合小鼠肿瘤原位染色、空间转录组和NSCLC公共数据 证实 之间的关联性。小鼠原位种植 TGF - β 受体阴性 （dnTGFβR2） 的4T1肿瘤中，坏死区域周围显著降低 pSMAD2 表达和EMT的发生，以及肺转移显著减少。CITE-seq和IMC结果表明坏死区域周围TGF- β 主要由巨噬细胞分泌。

然而，并非所有肿瘤都会出现多形性坏死。为了进一步探究其形成的原因，研究者们将LLC（多形性坏死 ） 和MMTV-PyMT（无多形性坏死）肿瘤分别植入对侧乳腺和侧腹部。多形性坏死在MMTY-PyMT肿瘤中显著增加，提示系统性改变介导了坏死的发生。相较于MMTV-PyMT模型， 多形性坏死 肿瘤 模型（4T1、LLC）小鼠的循环中性粒细胞增多， 骨髓和脾脏中造血干前体细胞（LSKs）和髓系前体细胞（GMPs）增加，且中性粒细胞表型异质性更高（CD11b、CD11c和Ly6C等）；结合已发表的单细胞测序数据筛选4T1与MMTV-PyMT模型的差异基因 Cxcl1 ， Cxcl1 敲除的4T1细胞骨髓GMPs和外周髓系细胞数量上调受到抑制，且显著降低中性粒细胞异质性亚群。

有意思的是，在中性粒细胞表型的比较中， 坏死肿瘤模型小鼠外周循环中存在一群血管限制型 的 （ vascular restricted ） Ly6 High Ly6C Low 成熟 中性粒细胞 亚 群 。相较于 Ly6C High 亚群，除表面标志物SiglecF、CXCR2等发生变化外，同时 下调了与内皮 跨越 和外渗相关的通路 ，PMA刺激下产生NETs能力更高。酵母聚糖（ Zymosan ）诱导的腹膜炎小鼠中， Ly6C Low 亚群 未能从血液渗出进入腹腔，抗体阻断 Ly6C 实验说明 Ly6C直接调控细胞 血管 外渗 。 Ly6C Low 亚群CD11c （一种纤维蛋白原受体） 和ICAM-1 （与纤维蛋白原相互作用） 表达升高，体外实验进一步证明 Ly6C Low 亚群黏附纤维蛋白时NETs的产生显著增加，更易与血小板聚集。 Ly6C Low 亚群特征基因聚类于乳腺癌患者scRN A-seq 结果中的特定亚群，这 一亚群在血液中富集， 但在 肿瘤组织中缺失 ， 且外渗相关通路活性 降低 。

利用 中性粒细胞 缺失PAD4（ protein- arginine deiminase 4 ， 一种对NE Ts 形成至关重要的酶 ）的基因敲除小鼠 （MRP8 Cre ， Padi4 fl/fl ， 简 称 PAD4 ΔN 小鼠） ，在LLC成瘤4周后，与PAD4 WT 相比（肿瘤坏死比例高达60%），未见明显的血管丢失和肿瘤坏死，并且转移灶数量显著降低。使用DNA酶I（DNase I）和双硫仑（FDA批准的多靶药物，阻断肺损伤模型中的NETs形成）在4T1小鼠模型中表明靶向NETs生成显著减少肿瘤坏死和转移的发生。

综上， 本研究发现一类 “血管限制型” 的Ly6G High Ly6C Low 中性粒细胞亚群 ， 与小鼠肿瘤组织中多形性坏死结构的出现显著相关 。 血管内中性粒细胞 产生 NETs 和血小板 形成聚合体 ， 下游血管 阻塞导致低氧，进一步引发 坏死区域 周围 癌细胞 EMT的发生 ， 促进转移的发生 。

原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41586-025-09278-3

制版人： 十一

参考文献

1. Richards, C. H., Mohammed, Z., Qayyum, T., Horgan, P. G. & McMillan, D. C. The prognostic value of histological tumor necrosis in solid organ malignant disease: a systematic review. Future Oncol. 7, 1223–1235 (2011).

2 . R Caruso, R. et al. Histologic coagulative tumour necrosis as a prognostic indicator of aggressiveness in renal, lung, thyroid and colorectal carcinomas: a brief review. Oncol. Lett. 3, 16–18 (2012).

3 . R Bao, Y. et al. Extramedullary hematopoiesis secondary to malignant solid tumors: a case report and literature review. Cancer Manag. Res. 10, 1461–1470 (2018).

4 . R Wu, W. C. et al. Circulating hematopoietic stem and progenitor cells are myeloid-biased in cancer patients. Proc. Natl Acad. Sci. USA 111, 4221–4226 (2014).

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