中国原创双抗ADC展实力，为多线治疗失败的G/GEJ腺癌患者提供生存新路径

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IBI343或可为G/GEJ腺癌患者带来治疗新范式

撰文 | 糖糖

审核专家 | 徐蔚然教授

胃癌及胃食管交界处（G/GEJ）腺癌是全球高负担肿瘤，尽管免疫检查点抑制剂、HER2靶向治疗等进展显著，但对于HER2阴性、错配修复功能正常（pMMR）的患者，治疗选择有限且疗效欠佳：一线治疗中位总生存期（OS）仅10-15个月，二线降至5-10个月，三线及以上方案匮乏，临床需求迫切。

Claudin18.2（CLDN18.2）作为新兴靶点，为该困境带来希望。近期，北京大学肿瘤医院沈琳教授团队

Nature Medicine

图1：研究截图

Fc沉默设计破解ADC毒性难题，IBI343展现治疗潜力！

该研究是一项多中心、开放标签、I期临床试验（NCT05458219），共纳入127例患者——均为CLDN18.2阳性、ECOG体能状态评分为0-1分、既往接受过标准治疗失败或无标准治疗方案的不可切除或转移性G/GEJ腺癌患者。研究分为剂量递增（n=19）和剂量扩展（n=108）两个阶段，剂量递增阶段共设计6个剂量：0.3mg/kg（n=1）、1mg/kg（n=1）、3mg/kg（n=5）、6mg/kg（n=3）、8mg/kg（n=3）、10mg/kg（n=6），每3周静脉给药一次（Q3W）；剂量扩展阶段聚焦6mg/kg（n=60）和8mg/kg（n=32）两个剂量组，以进一步验证安全性和疗效。

表1：患者基线特征

研究主要终点为安全性[剂量限制性毒性（DLT）、最大耐受剂量（MTD）、推荐II期剂量（RP2D）]；次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）等。

▌安全性：可控的毒性谱与明确的剂量窗口

剂量递增阶段，17例患者DLT可评估，0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、6mg/kg和8mg/kg剂量水平组未观察到DLT，10mg/kg剂量组出现2例DLT，包括1例4级骨髓抑制和1例4级中性粒细胞减少伴3级发热性中性粒细胞减少，提示高剂量可能增加血液学毒性风险。8mg/kg Q3W被确定为MTD，综合安全性和疗效，6mg/kg Q3W被推荐为RP2D。

在所有G/GEJ腺癌患者中（n=116，包括8例来自剂量递增阶段的胃癌患者），97.4%出现治疗期间不良事件（TEAEs），66.4%出现≥3级TEAEs。92.2%出现治疗相关不良事件（TRAEs），52.6%出现≥3级TRAEs。

表2：安全性结局

最常见的TEAEs为白细胞计数降低（67.2%，其中25.9%≥3级）、贫血（64.7%，其中16.4%≥3级）、中性粒细胞减少（58.6%，其中28.4%≥3级）。胃肠道毒性轻微，≥3级恶心和呕吐发生率仅为1.7%和2.6%，显著低于同类药物。与6mg/kg剂量组相比，8mg/kg剂量组的≥3级TEAEs（82.4% vs 62.9%）和TRAEs（79.4% vs 41.9%）发生率更高。8mg/kg剂量组患者的≥3级血液学毒性发生率也高于6mg/kg剂量组，包括白细胞计数降低（41.2% vs 19.4%）、贫血（32.4% vs 8.1%）和中性粒细胞计数降低（47.1% vs 22.6%）。

表3：常见TEAE

▌有效性：CLDN18.2高表达患者获益显著

该研究的疗效分析聚焦于CLDN18.2高表达（≥75%）人群：

• 6mg/kg剂量组

31例CLDN18.2高表达患者疗效可评估。其中，15例达到部分缓解（PR），包括9例确认的PR和1例待确认的PR。未确认和确认的ORR分别为48.4%[95%置信区间（CI）：30.2-66.9]和29.0%（95% CI：14.2-48.0）。DCR为90.3%（95% CI：74.2-98.0）。在9例确认缓解的患者中，中位DoR为5.6个月（95% CI：2.8-7.0）。患者中位PFS为5.5个月（95% CI：4.1-7.0），OS数据尚未成熟，当前中位OS为10.8个月（95% CI：6.8-未达到）。

• 8mg/kg剂量组

17例CLDN18.2高表达患者疗效可评估，其中，9例达PR，包括8例确认的PR。未确认和确认的ORR分别为52.9%（95% CI：27.8-77.0）和47.1%（95% CI：23.0-72.2）。DCR为88.2%（95% CI：63.6-98.5），在8例确认缓解的患者中，中位DoR为5.7个月（95% CI：2.7-未达到）。患者的中位PFS为6.8个月（95% CI=2.8-7.5），中位OS未达到。

表4：疗效结局

此外，研究发现疗效与CLDN18.2表达水平呈正相关：中高表达（≥40%）人群的ORR为38.8-44.8%，而低表达组（<40%）则无应答。且值得注意的是，90.3%的患者既往接受过免疫治疗，但IBI343仍显示出显著抗肿瘤活性，为多线治疗失败的患者提供了新希望。

小结与讨论

该I期临床试验证实，新一代CLDN18.2 ADC药物IBI343在晚期G/GEJ腺癌中具有可控的安全性和显著的抗肿瘤活性，尤其在CLDN18.2高表达患者中展现出优于现有疗法的潜力。其Fc沉默设计和DAR稳定性为ADC的毒性控制提供了新范式，而即将揭晓的III期试验结果和联合治疗数据，有望推动其成为CLDN18.2阳性实体瘤的新一代标准治疗，为胃癌等难治性肿瘤患者带来新希望。未来可进一步探索IBI343与免疫检查点抑制剂联合使用的疗效，以及抗CLDN18.2疗法的最佳治疗顺序，特别是在使用其他CLDN18.2靶向药物之后，以获得最大的治疗益处。

参考文献链接：

[1]：Liu, J., Yang, J., Sun, Y. et al. CLDN18.2–targeting antibody–drug conjugate IBI343 in advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: a phase 1 trial. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03783-8

本文来源：医学界肿瘤前沿

责任编辑：Sheep

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