PNAS | 晏博/张政/高谦/章树业团队揭示新型巨噬细胞亚群在结核性肉芽肿中发挥重要免疫调控功能

肉芽肿是结核病发生和发展过程中形成的一种典型病理结构，在疾病进程中发挥着关键作用。其形成过程中，免疫微环境发生了复杂而动态的变化，但目前对此仍了解甚少。巨噬细胞不仅是分枝杆菌感染和复制的主要宿主细胞，更是构成肉芽肿的关键组成成分。尽管如此，不同巨噬细胞亚群在肉芽肿形成与演化过程中的动态变化及其功能分工，尚未被系统揭示，仍是结核病研究领域中的重要科学问题。

2025年7月30日，复旦大学附属上海市公共卫生临床中心晏博团队联合深圳第三人民医院张政团队、复旦大学基础医学院高谦团队、复旦大学附属中山医院章树业团队，在PNAS发表题为

A

granulin-positive

macrophage subtype in mycobacterial granulomas alleviates tissue damage by limiting excessive inflammation

研究团队利用成年斑马鱼结核病模型和单细胞RNA测序技术，对肉芽肿在体内形成过程中巨噬细胞亚群的动态变化进行了深入观察。通过系统的比较分析，研究人员发现，在未感染的生理条件下，斑马鱼的造血组织（肾脏）中主要存在两类巨噬细胞亚群：来源于单核细胞的巨噬细胞和组织常驻型巨噬细胞。有趣的是，在感染状态下，研究人员不仅观察到此前报道的类上皮样细胞，还发现了一类此前从未被描述的grna.2⁺巨噬细胞亚群。为进一步验证该新型亚群的功能，研究人员利用硝基还原酶-甲硝唑细胞消融系统选择性去除了grna.2⁺巨噬细胞。结果显示，在去除该亚群后，感染斑马鱼的存活时间显著缩短，细菌负荷升高，肉芽肿数量增多，尤其是坏死性肉芽肿明显增加。此外，grna.2⁺巨噬细胞的缺失还导致肉芽肿结构更为致密，T细胞浸润减少。进一步通过RNA测序和流式细胞术分析发现，缺失grna.2⁺巨噬细胞会激活多种炎症相关信号通路（如tnfα和il-1β），并导致巨噬细胞裂解性死亡增多，从而加剧组织病理损伤。值得注意的是，在结核病患者的样本中，研究人员也鉴定出表达GRN的巨噬细胞，该亚群展现出类似的抗炎功能，提示该巨噬细胞亚群可能具有跨物种的保守性。

综上所述，该研究鉴定出一种新型的grna.2⁺巨噬细胞亚群，能够通过抑制过度的炎症反应，减轻巨噬细胞的裂解性死亡和组织损伤，并维持正常的肉芽肿结构，促进T细胞的有效浸润，最终有助于在体内控制分枝杆菌的生长（图1）。本研究不仅为深入理解结核性肉芽肿的功能及其形成机制提供了全新的视角，也为开发抗结核的免疫治疗策略提供了潜在的靶点。

本文的通讯作者为复旦大学附属上海市公共卫生临床中心晏博副研究员、深圳市第三人民医院张政研究员，复旦大学基础医学院高谦研究员及复旦大学附属中山医院章树业研究员。上海市公共卫生临床中心罗舸洋、深圳市第三人民医院文艳玲、上海市公共卫生临床中心王敏为共同第一作者。南方科技大学温子龙教授团队、华南理工大学徐进教授团队为本研究给予了大力支持和宝贵的意见。

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2413946122

制版人： 十一

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