Nature | SP140–RESIST通路调控抗病毒免疫的机制

撰文 | 染色体

I型干扰素（IFN-I）在抗病毒免疫、自身免疫和癌症中发挥关键作用。尽管IFN-I的诱导机制已被深入研究，但其mRNA稳定性的调控机制却鲜有报道。鉴于mRNA降解是多种细胞因子调控的重要环节，而IFN-I过量则可能引发自身免疫疾病或增加细菌感染的易感性，深入解析IFN-I mRNA稳定性的调控机制具有重要的生物学和临床意义【1】。

近日，来自加州大学伯克利分校的 Russell E. Vance 团队在 Nature 期刊发表题为 SP140-RESIST pathway regulates interferon mRNA stability and antiviral immunity （SP140-RESIST通路调控干扰素mRNA稳定性与抗病毒免疫）的文章。 研究发现转录抑制因子SP140通过抑制一个新型调控因子RESIST，降低IFN-β（Ifnb1）mRNA的稳定性，进而抑制干扰素的表达。此外，SP140还能独立于干扰素信号通路抑制γ疱疹病毒MHV68的复制，体现了其双重抗病毒及免疫调控功能。

SP140是一个进化高度保守但功能尚不明确的SP家族成员，具有识别组蛋白和DNA的结构域，能够在细胞核内形成参与转录调控的斑点结构【2】。既往研究显示SP140可能作为转录抑制因子，在巨噬细胞及T细胞功能中发挥关键作用【3】。早前的研究表明，SP140缺失的小鼠体内IFN-I水平升高，导致其对多种细菌感染更加敏感【4】，但SP140具体如何抑制IFN-I的机制仍未明晰。

SP140通过抑制RESIST调控IFN-β mRNA稳定性

首先，研究发现，SP140调控IFN-I的方式并非直接作用于Ifnb1基因转录，而是通过抑制新发现的因子RESIST来间接实现。刺激后，SP140缺失的巨噬细胞中Ifnb1转录本在晚期时间点显著升高，归因于其mRNA稳定性增加。RESIST蛋白能够与mRNA去腺苷酸化复合物CCR4–NOT结合，抑制该复合物介导的Ifnb1 mRNA降解，从而增强mRNA稳定性。SP140能直接结合Resist1/2基因的染色质区域，抑制其开放状态，降低RESIST表达。功能验证显示，敲除Resist1/2显著降低Ifnb1 mRNA稳定性及IFNβ蛋白产量；反之，RESIST过表达则大幅提升Ifnb1转录及mRNA稳定性，增强抗病毒反应。该SP140–RESIST–IFNβ调控轴在小鼠和人类细胞中均成立，并与SP140调节细菌感染易感性密切相关，揭示了其在抗病毒免疫中的关键作用。

RESIST的作用机制

借助AlphaFold结构预测，研究发现RESIST蛋白可通过其C端螺旋结构多位点结合CCR4–NOT复合物中的CNOT1和CNOT9亚基，尤其与CNOT1的M-HEAT区域和CNOT9的色氨酸结合口袋形成稳定相互作用。基因敲除实验表明，删除Cnot1基因使Ifnb1表达升高，类似RESIST过表达效应，说明RESIST通过抑制CCR4–NOT延长Ifnb1 mRNA的稳定性；而缺失Cnot9则消除了Sp140缺失细胞中Ifnb1的升高，表明CNOT9对RESIST功能不可或缺。RESIST的C端对其调控功能至关重要，截断其C端会削弱Ifnb1的诱导效果，但仍能与CCR4–NOT结合，提示RESIST与复合物间存在多价结合特性。进一步研究发现，RNA结合蛋白TTP（Zfp36）及其家族成员可促进Ifnb1 mRNA的降解，而RESIST通过阻断TTP与CCR4–NOT的结合，抑制mRNA去腺苷酸化与降解，从而稳定Ifnb1转录本。所以，RESIST通过与CCR4–NOT复合物结合，干扰TTP介导的mRNA降解，提升Ifnb1 mRNA的稳定性，促进I型干扰素表达。

SP140的抗病毒功能及机制研究

SP140属于SP家族核体蛋白，该家族中SP100已知具有抗病毒作用。研究发现，SP140在巨噬细胞核内形成大型核体结构（NBs），与PML核体并不重合，而是部分与核仁标志物共定位。通过HA-Sp140敲入小鼠，研究确认了SP140的表达及功能，发现SP140能够抑制Ifnb1表达。在抗病毒功能测试中，感染MHV68-GFP病毒的Sp140缺失巨噬细胞中，病毒感染率显著升高，显示SP140对该病毒具有显著的抗病毒活性。该抗病毒功能独立于IFN-I信号通路，即使在Ifnar缺失背景下，Sp140 −/− 细胞仍表现出更高的感染率。与此同时，Sp140缺失细胞中Ifnb1表达水平升高，进一步敲除RESIST基因后，Sp140 −/− 细胞对MHV68病毒的易感性增强，表明RESIST驱动的IFN-I表达在一定程度上补偿了SP140缺失所导致的抗病毒功能减弱。针对其他病毒，Sp140 −/− 细胞对MCMV-GFP病毒复制显示出一定限制，且该限制依赖RESIST和IFNAR。类似地，Sp140缺失细胞对RNA病毒Sendai病毒的复制也表现出限制，缺失RESIST基因则恢复了病毒复制水平。这表明SP140的抗病毒作用具有病毒特异性，而在缺失SP140时，RESIST介导的IFN-I表达增强，有助于抑制多种病毒的复制。所以，SP140不仅通过形成核体结构直接发挥抗病毒作用，同时通过抑制RESIST调控的IFN-I表达，构建对病毒感染的双重防御机制。

综上所述，该研究 发现，ESIST通过抑制CCR4–NOT复合物，促进Ifnb1 mRNA的稳定性，正向调控I型干扰素表达。RESIST是SP140直接转录抑制的靶基因，能够增强IFNB1 mRNA的稳定性。RNA结合蛋白TTP及其同源蛋白则作为IFN-I的负调控因子发挥重要作用。同时，SP140对MHV68病毒展现了独立于IFN-I信号的抗病毒功能。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09152-2

制版人： 十一

参考文献

1. McNab, F. et al. Type I interferons in infectious disease.Nat. Rev. Immunol.15, 87-103 (2015).

2. Fraschilla, I. & Jeffrey, K. L. The speckled protein (SP) family: immunity’s chromatin readers.Trends Immunol.41, 572-585 (2020).

3. Amatullah, H. et al. Epigenetic reader SP140 loss of function drives Crohn’s disease due to uncontrolled macrophage topoisomerases.Cell185, 3232-3247 (2022).

4. Ji, D. X. et al. Role of the transcriptional regulator SP140 in resistance to bacterial infections via repression of type I interferons.eLife10, e67290 (2021).

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