王福生院士团队发布间充质基质细胞治疗肝硬化临床试验数据

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

失代偿期肝硬化（DLC）以严重的肝功能障碍和免疫失调为特征，给治疗带来了重大挑战。间充质基质细胞（Mesenchymal stromal cells，MSC）疗法在治疗 DLC 方面显示出前景，但其在人类中的最佳给药策略和剂量依赖性治疗机制仍不清楚，这限制了其临床应用。

2025 年 7 月 29 日， 解放军总医院第五医学中心王福生院士、 首都医科大学附属北京儿童医院张鹏研究员、 解放军总医院第五医学中心石磊医生等 ，在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊发表了题为：Dose-escalation studies of mesenchymal stromal cell therapy for decompensated liver cirrhosis: phase Ia/Ib results and immune modulation insights 的研究论文。

该论文报道了间充质基质细胞疗法治疗失代偿期肝硬化的 Ia/Ib 期临床试验结果。

失代偿期肝硬化（DLC）是肝硬化晚期的表现，其特征为严重的肝功能障碍以及腹水、静脉曲张破裂出血、肝性脑病和感染风险增加等并发症。DLC 患者肝脏再生和代谢功能的减弱会影响包括免疫系统在内的多个器官和系统。

肝硬化相关免疫功能障碍（CAID）由全身性炎症与免疫缺陷的矛盾组合所定义，是导致 DLC 进展的关键因素。促炎细胞因子、内毒素以及损伤相关分子模式（DAMP）和病原体相关分子模式（PAMP）水平升高会引发全身性炎症，从而导致组织损伤。同时，免疫缺陷源于免疫细胞功能受损，其特征在于病原体清除能力下降。这种免疫功能障碍使患者容易频繁且严重地感染，并促进细菌移位，从而加剧肝脏损伤，导致多器官衰竭，最终预后不良。

肝移植是治疗 DLC 的唯方法，但受限于供体短缺、排异风险以及高昂费用。而应对 CAID 同样具有挑战性的，因为针对全身性炎症进行治疗可能会增加感染风险，而刺激免疫反应又可能会加重免疫病理。因此，有效治疗 CAID 需要采取能够调控免疫反应而非抑制或过度刺激免疫反应的策略。

间充质基质细胞（Mesenchymal stromal cells，MSC）因其易于获取、免疫原性低、分化潜能大以及强大的免疫调节能力，已被公认为很有前景的细胞治疗候选细胞。

由于存在免疫失调和进行性组织损伤，失代偿期肝硬化（DLC）已成为间充质基质细胞治疗的理想疾病类型，因为间充质基质细胞具有恢复免疫稳态的潜力。之前的一些临床研究已经证实，间充质基质细胞输注后，终末期肝病（MELD）评分、凝血酶原时间和肝功能等指标均有所改善。然而，临床结果仍喜忧参半，一些研究报道其益处有限或无显著益处。这些差异可能源于间充质基质细胞的剂量、给药间隔、纳入标准和结局定义的不同，这给肝硬化患者间充质基质细胞治疗的标准化带来了挑战。

在这项最新研究中，研究团队开展了连续的单臂剂量递增 I 期临床试验，以评估间充质基质细胞疗法在失代偿期肝硬化（DLC）患者中的安全性和耐受性，同时探索其免疫调控作用，并收集初步信号以指导未来以疗效为重点的研究。

首次试验（Ia 期）评估了单剂量间充质基质细胞给药的安全性，并采用多组学分析来阐明剂量依赖性免疫反应，为间充质基质细胞诱导的 DLC 免疫调调控提供了首个基于人体的研究见解。基于这些发现，研究团队设计并实施了一项多剂量递增试验（Ib 期），以完善给药方案并优化治疗间隔。通过将临床观察与先进的多组学分析相结合，该研究旨在解决在理解间充质基质细胞在 DLC 中的治疗和免疫机制方面的关键空白，从而为在这种具有挑战性的疾病中推进充质基质细胞疗法奠定基础。

在 Ia 期，四个剂量组分别接受了单次剂量的间充质基质细胞：5.0×10⁷、1.0×10⁸、1.5×10⁸ 和 2.0×10⁸ 个间充质基质细胞输注。患者分别在第 3 天、第 7 天、第 14 天和第 28 天接受了随访。研究团队进行了多组学分析，包括单细胞 RNA 测序和飞行时间质谱细胞术，以开展探索性机制分析，研究免疫细胞动态变化和剂量依赖性反应。

基于这些发现，Ib 期试验包括两个剂量组，每组均接受三次间隔一周的间充质基质细胞输注，每次剂量分别为 1.0×10⁸ 个和 2.0×10⁸ 个间充质基质细胞。患者分别在第 7 天、第 14 天、第 21 天和第 28 天接受随访，以进一步评估多剂量方案的安全性和可行性。

结果显示，在 Ia 期和 Ib 期试验中，间充质基质细胞疗法均表现出良好的安全性和耐受性，在 28 天内未观察到严重不良事件、剂量限制性毒性或严重意外不良反应。多组学分析表明，较高剂量的间充质基质细胞能引发更强的免疫调控作用，尤其是通过调节单核细胞亚群实现。特别是，作为关键单核细胞亚群的MX1+单核细胞表现出剂量依赖性变化，其被确定为间充质基质细胞诱导免疫调节的介导者。这些效应在治疗后持续了长达 7 天，但到第 14 天时有所减弱。初步的临床信号包括 Child-Pugh 评分、终末期肝病模型评分、肝功能指标以及生活质量指标的改善，尤其是在高剂量和多次给药组中。

总的来说，该研究证明了间充质基质细胞疗法在 DLC 患者中的安全性和耐受性，并提供了首个基于人体的剂量效应关系及最佳给药方案的证据。该研究还确定了人 MX1+ 单核细胞是关键的介导因素，这凸显了间充质基质细胞疗法在调控 DLC 免疫功能障碍方面的潜力。这些发现为优化间充质基质细胞疗法以及为未来以疗效为重点的临床试验的设计提供了宝贵的见解。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02318-4