1篇Nature、1篇Science！David Baker最新突破，攻克“不可成药”靶点

在自然界中，许多蛋白质折叠成稳定的形状，但约占人类蛋白质组近一半的内在无序蛋白（IDPs）和区域（IDRs）缺乏稳定一致的结构。这些分子驱动关键的细胞信号传导，应激反应和疾病进展，但由于其构象的高度灵活性，长期以来一直难以进行研究或开发靶向药物。

针对这一挑战，诺奖得主David Baker教授团队在Science及Nature杂志连发两篇重要论文。研究显示，生成式AI能够创造以原子精度结合高度灵活蛋白质和肽的蛋白，攻克长期以来被认为不可成药的靶点。在细胞实验中，这些基于生成式AI产生的蛋白发挥了阻断疼痛信号传导，清除毒性聚集体等作用。

来源：Science

具体来看，在7月17日发表在Science杂志上题为“Design of intrinsically disordered region binding proteins”的论文中，研究团队描述了一种被称为“logos”的设计策略，可用于构建针对几乎任何无序蛋白或肽靶点的结合剂（binder）。

IDR结合蛋白的设计（来源：Science）

研究小组为43个测试靶点中的39个创建了紧密的结合剂（binder），其中34个靶点的结合剂达到了100皮摩尔到100纳摩尔的亲和力。一种针对阿片肽啡肽的结合剂能够阻断实验室培养的人类细胞内的疼痛信号传导。

来源：Nature

在7月30日最新发表于Nature杂志上题为“Diffusing protein binders to intrinsically disordered proteins”的论文中，研究团队证实，仅从输入的靶点序列开始，并自由采样靶点和结合蛋白（binding protein）构象，RFdiffusion即能生成具有广泛构象的IDPs和IDRs结合剂。

利用该方法，团队生成了针对amylin、C-peptide、VP48和BRCA1_ARATH的高亲和力结合剂（Kd范围为3–100 nM）。对于G3BP1、IL-2RG以及朊病毒蛋白，研究团队生成的结合剂Kd范围为10–100 nM。

荧光成像实验表明，这些结合剂与细胞中各自的靶点结合。G3BP1结合剂破坏细胞中应激颗粒的形成，而amylin结合剂抑制淀粉样原纤维的形成并解离现有纤维。

计算生成的蛋白结合剂（紫色和粉色）包裹着柔性激素amylin（白色），防止其形成与2型糖尿病有关的有毒原纤维。随着设计计算的进行，两种分子都采用有利于结合的构象。（来源：an C. Haydon, UW Institute for Protein Design）

由于许多疾病驱动因子包含无序片段，因此，这些基于AI的新的设计策略有望带来新的诊断与治疗突破。

参考资料：

[1]https://www.nature.com/articles/s41586-025-09248-9

[2]https://www.science.org/doi/10.1126/science.adr8063

[3]https://www.bakerlab.org/2025/07/17/binding-disordered-targets/

[4]https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/

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