Cancer Cell ｜ 化疗后卵巢癌免疫微环境的时空异质性演变

撰文丨雪月

卵巢癌（ ovarian cancer OC ）是导致妇科恶性肿瘤患者死亡的主要原因。尽管接受了最佳的一线治疗 —— 肿瘤减灭手术和铂类化疗（ CTX ），大多数晚期患者仍会复发。铂 类 耐药患者的预期生存期不超过一年，迫切需要新的治疗方案以提高应答率和延长生存。

约半数 OC 患者的肿瘤内存在肿瘤浸润淋巴细胞（ TIL ），且原发肿瘤中上皮内 TIL 的存在与总体生存期呈正相关。此外，携带同源重组缺陷（ HRD ）的肿瘤具有更高的新抗原负荷、更多的 TIL 以及 PD-1/PD-L1 免疫轴的上调。尽管免疫检查点抑制剂（ ICI ）被视为 OC 的潜在治疗手段，但迄今尚未有相关药物获批，且临床表现未达预期。诸如 PD-L1 表达、肿瘤突变负荷和 TIL 水平等潜在生物标志物也尚未被证实可用于患者筛选。尽管以往研究已广泛探讨了 OC 中 TIL 的存在和状态，近期研究又揭示了其他免疫细胞类型在塑造 OC 肿瘤微环境中的重要作用；然而，在复发背景下，免疫细胞浸润的时序演变及其空间组织特征仍未得到全面阐明。鉴于近期 ICI 与 CTX 联合治疗在临床试验中的不佳结果，尽管普遍认为 OC 具有较高免疫原性，但 CTX 与 ICI 能否协同作用以有效控制 OC 肿瘤仍具争议。

2025年7月31日， 瑞士洛桑大学的Denarda Dangaj Laniti团队在Cancer Cell上发表 了文章Myeloid cell networks govern re-establishment of original immune landscapes in recurrent ovarian cancer。本研究通过对697例OC原发-复发临床样本的数字病理学定量分析及小鼠模型研究，系统揭示了卵巢癌在化疗后肿瘤免疫微环境的时空异质性演变，并识别出潜在的免疫治疗靶点和生物标志物。

作者首先对来自 IMCOL 、 UPENN 、 HiTide-UPENN 等多个队列共 697 例 OC FFPE 全切片进行多重免疫荧光染色，量化 CD8 ⁺ TIL 密度并基于 “>21 CD8 ⁺ cells/mm²” 阈值，将肿瘤划分为 “ 纯炎症 ”“ 混合炎症 ”“ 排斥 ”“ 沙漠 ” 四种免疫表型 。其中 纯炎症型和混合炎症型患者总体生存显著延长； BRCA/HRD 肿瘤富集于炎症型，而排斥型 / 沙漠型浸润稀少、预后更差 。

接下来作者将 Trp53 ⁻ / ⁻ Brca1 ⁻ / ⁻ 与 Trp53 ⁻ / ⁻ Brca1 ⁺ / ⁺ ID8-Luc OC 细胞 移 植入小鼠，给予 6 周期 Carboplatin/Taxol 化疗；对初治与复发肿瘤做 CD8 ⁺ 、 CD11c ⁺ 、 panCK ⁺ 三重染色 。分析发现 Brca1 mut 模型复发后仍保留高水平 CD8 ⁺ TIL 与 DC 浸润（持续炎症型），复发较慢； Brca1 wt 模型则显著丧失 TIL 和 DC ，演变为沙漠型，复发更快 。

作者 对 6 个复发小鼠样本共 23,449 个细胞做 10× scRNA-seq ，识别主要免疫与恶性细胞亚群；利用 MultiNicheNet 推断配体 – 受体互作，筛选前 50 个高可信对 。结果显示 复发 Brca1 wt 肿瘤中 cDC1/2 及 CCR7 ⁺ DC 显著减少，伴随 Trem2 ⁺ /ApoE ⁺ 免疫抑制型 TAM 大量富集； Brca1 mut 模型则保留抗原呈递与 TIL:DC 互作网络 。

作者在 Brca1 wt 复发小鼠中，基于化疗基础分别联合注射 anti-CSF1R 或 anti-TREM2 （双周一次），监测肿瘤复发动力学并做流式检测分析 。 CSF1R 阻断导致非选择性髓系耗竭并加速复发； TREM2 中和特异减少 M2 样 TAM 、保留 DC 浸润，显著延缓复发并提高总浸润性 。 体外测定发现 Carboplatin/Taxol 及 Olaparib 处理均显著提升肿瘤细胞 PGE ₂ 分泌，但此效应可被 Celecoxib 抑制；体内联合 Celecoxib 的化疗组同样显著延缓复发并延长存活，揭示 PGE ₂ 通路为辅助干预方向。

最后，在接受 ICI 治疗的复发铂耐药 OC 患者样本中， 多重免疫荧光 分析表明应答者的 CD8 ⁺ PD1 ⁺ T 细胞与 CD11c ⁺ DC 的空间邻域互作频率显著高于非应答者，强调 TIL–DC 微环境在预测 ICI 疗效中的潜在价值。

该研究通过多重免疫荧光、单细胞转录组与功能性阻断实验，揭示BRCA1缺失的卵巢癌在化疗后仍能维持T细胞–树突状细胞互作的“炎症型”微环境，从而延缓复发并确认TREM2中和为潜在免疫联合治疗靶点 。

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.07.005

制版人：十一

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