《Nature》谁来平衡饥饿与母爱？Krashes团队揭示下丘脑神经环路调控机制

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在资源有限且变化的环境中，动物需权衡需求以利生存繁衍。产后哺乳动物同时面临强烈摄食与育幼需求：哺乳耗能大，需多进食；但幼崽脆弱，离巢觅食有风险。因此，母鼠必须在觅食与护崽间做出最佳抉择。哺乳动物中，新手妈妈们为了哺育后代、满足乳汁分泌的巨大能量需求，行为会发生显著改变。尽管控制进食和育幼行为的神经环路已经逐渐被解析，但这些不同的神经环路在哺乳期如何相互作用、协同调整，仍是未解之谜。

基于此，2025年7月30 日，美国国立卫生研究院Michael J. Krashes研究团队在《Nature》杂志发表了“A hypothalamic circuit that modulates feeding and parenting behaviours”揭示了一个调节摄食和育幼行为的下丘脑环路。

本文中，作者对小鼠下丘脑的弓状核（ARC）和内侧视前区（MPOA）在哺乳期和饥饿状态下的转录组进行了分析。作者发现哺乳期小鼠食欲增强，伴随着弓状核中促进饥饿的ARCAgRP神经元活动增加。为了评估饥饿与母性驱动力的强度，作者设计了一项冲突测试，让雌性小鼠在食物源与幼崽及筑巢材料之间进行选择。尽管饥饿的哺乳期母鼠优先选择育幼而非进食，但饥饿会缩短并干扰哺乳期和未生育雌性小鼠的育幼行为持续时间。作者ARCAgRP神经元抑制MPOABRS3神经元，后者在产后变得更加活跃并调控育幼行为和饱腹感。激活ARCAgRP到MPOABRS3这一神经环路会使行为从育幼转向觅食。

图一 哺乳期小鼠表现出食欲增加和ARCAgRP神经元活动增强

作者首先通过连续数周每日称量单独饲养的雌性小鼠笼内饲料重量，来研究摄食行为在整个母性周期中的变化。

在对未生育雌性进行基线测量后，每只雌性与雄性共同饲养两天；22只雌性中有14只成功怀孕，其余作为对照组。雌性小鼠的基础日摄食量为11.24千卡，产后不久急剧增加至41.99千卡。哺乳期小鼠的平均日摄食量与产仔数呈正相关，而通过断奶停止哺乳则导致摄食量骤降。

为了研究哺乳期摄食行为的昼夜节律，作者使用了第三代摄食实验装置来记录每次获取食物颗粒的时间。哺乳期小鼠在黑暗期和光照期的摄食量均有增加，这主要是由于单次进食量增大和颗粒间间隔缩短所致。

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为了揭开哺乳期“暴食”背后的神经密码，研究人员将目光投向了大脑的代谢中枢ARC。

为了探索哺乳期“暴食”现象背后的神经机制，研究人员对四组雌性小鼠的ARC进行了单细胞RNA测序，未生育雌性和哺乳期母鼠每组又细分为自由进食和禁食过夜。通过对21,518个ARC神经元的分析，发现了34个遗传上不同的细胞簇。利用主成分分析比较自由进食与禁食组，研究者确定了Agrp基因表达最为活跃的簇，该基因能促进饥饿感及进食行为。进一步分析显示，在禁食和哺乳期间，有59个基因以相同方式被调控，其中Agrp和编码强效促食欲肽的神经肽Y基因均显著上调。为了验证这一发现，研究人员使用特定标记的小鼠品系并通过电生理记录方法，证实了哺乳期母鼠在进食状态下ARCAgRP神经元的活性高于未生育雌性。此外，通过钙成像技术观察到当哺乳期母鼠接触到食物时，其ARCAgRP神经元的活动显著下降,而在未生育雌性中则未见此现象，这表明哺乳期母鼠的这些神经元对食物更加敏感。有趣的是，无论是未生育还是哺乳期母鼠，在进行幼崽取回时，其ARCAgRP神经元活性均未出现持续变化；然而，禁食状态下的未生育雌性面对幼崽时表现出杀婴行为并伴随神经元活性的持续下降。这揭示了饥饿状态和育幼行为共同影响ARCAgRP神经元的活动模式。

图二 饥饿会延迟并减少未生育雌性和哺乳期母鼠的育幼行为

光纤记录实验中观察到的行为调控表明饥饿可能会抑制育幼行为，尤其是在未生育的雌性中。接下来，作者想要探究在食物可得的情况下饥饿如何具体影响雌性小鼠的育幼行为。

于是设计了一种冲突测试，将雌性小鼠放置在一个包含三个隔间的实验箱中：一个含有摄食装置的摄食隔间，一个含有庇护所、分散的幼崽和散落筑巢材料的育幼隔间以及中间的一个空隔间。在光照周期早期，对哺乳期母鼠和具有异亲行为的未生育雌性测试了三种条件：两种低冲突条件，在其中育幼或摄食的驱动力占主导地位，以及一种高冲突条件在其中两种驱动力都升高。

在进食状态下，未生育和哺乳期的小鼠在开始进食前，会先开始并完成将幼崽搬运到庇护所的行为。然而，在饥饿且有幼崽的条件下大多数未生育雌性优先选择进食，而大多数哺乳期母鼠则优先选择搬运幼崽。饥饿的哺乳期母鼠对育幼行为的重视程度也可以从它们在有幼崽时减少的食物摄入量中表现出来。相比之下，饥饿的未生育雌性无论是否有幼崽消耗的食物量都相似，这种效应是由于饥饿的未生育雌性母性动机降低所致。尽管哺乳期母鼠会搬运所有幼崽，但饥饿会因进食行为的中断而延迟搬运完成时间，从而改变了育幼和摄食行为之间的转换概率。饥饿并未显著影响在有幼崽情况下所筑巢穴的质量。然而，无论未生育还是哺乳期小鼠，在没有幼崽的情况下几乎不筑巢，这表明这种行为是为了照顾幼崽而非调节自身体温。研究人员通过视频追踪小鼠活动计算其对育幼区或进食区的偏好。吃饱时，无论是否生育小鼠都偏爱照顾幼崽；饥饿无崽时，则倾向觅食。但当饥饿与育幼需求同时出现，两者产生强烈冲突。更关键的是，饥饿状态下，小鼠吃得越多，在育幼区待的时间就越短，反之亦然。在夜间（小鼠活跃期）重复实验表明，未生育雌鼠优先进食而哺乳期母鼠仍坚持先搬运幼崽。这表明，饥饿会更强地抑制非母鼠的育幼行为，而哺乳期母鼠则在摄食和育幼驱动力之间经历更尖锐的冲突。

图三 激活ARCAgRP→MPOA通路或抑制MPOA Parent-TRAP神经元，行为从育幼转向摄食

为探究摄食与育幼行为的选择性神经环路，研究人员操控了ARCAgRP神经元，这些GABA能神经元在饥饿时抑制饱腹感及其他动机系统并投射到一个关键的育幼中枢MPOA。

研究表明，通过激活ARCAgRP→MPOA路径或抑制MPOA育幼神经元，可使行为从育幼转向摄食。作者使用光遗传学技术，发现即使短暂激活ARCAgRP→MPOA路径也能显著增加食物摄入，且该效应在未生育雌性中比哺乳期母鼠更为明显。此外，这种操作减少了育幼行为如幼崽搬运和筑巢并在无食物情况下导致部分攻击幼崽的行为。这表明AgRP和GABA传递足以引起上述行为变化。为了特异性地靶向MPOA中的育幼神经元，研究标记并抑制了这些神经元。结果显示，在哺乳期母鼠中，抑制MPOA育幼神经元显著减少了育幼行为并增加了进食，尤其是在饥饿状态下。此操作并未改变Negative-TRAP对照组的行为，表明特定于育幼神经元的抑制效果。总之，ARCAgRP→MPOA抑制性环路通过限制MPOA育幼神经元活动促使动物优先觅食而非育幼，而沉默这些育幼神经元则重新分配了行为优先级，从照顾后代转向进食。这一机制解释了饥饿如何影响哺乳期母鼠的行为选择。。

图四 ARCAgRP神经元抑制MPOABRS3神经元

在确认MPOA BRS3神经元是调控育幼和饱腹感的关键节点后，研究人员推测这些神经元位于ARCAgRP神经元的下游，从而在饥饿时抑制育幼行为。已知饥饿小鼠检测到食物时，ARCAgRP神经元会迅速被抑制，因此MPOA BRS3神经元在饥饿状态下对食物的增强反应可能是由于ARCAgRP神经元的去抑制作用导致。

为了验证这一假设，研究人员使用特定品系的小鼠，在ARC NPY神经元中表达hM3Dq并在MPOA BRS3神经元中表达GCaMP6s，通过光纤记录发现激活ARC NPY神经元能降低MPOA BRS3神经元的基础活动及其对幼崽的响应。接下来，研究聚焦于MPOA BRS3神经元在产后是否经历可塑性变化。结果发现，哺乳期母鼠的MPOA BRS3神经元放电频率增加，但其数量或内在特性并未改变。此外，虽然催产素信号对此活性增加的影响较小，MPOA BRS3神经元的主要可塑性形式表现为放电频率的升高。为了探索MPOA BRS3神经元如何在整个大脑中发挥功能，研究人员对其进行标记并追踪发现这些神经元向多个脑区发出密集投射。其他受MPOA BRS3神经元影响的脑区包括外侧导水管周围灰质、弓状核等，显示了这些神经元广泛的连接网络。这种多区域的投射模式说明MPOA BRS3神经元通过复杂而广泛的神经环路来协调育幼与进食行为之间的平衡。

总结

作者的研究全面表征了弓状核和内侧视前区神经元在饥饿和哺乳状态下的功能。开发了一种符合动物行为学的实验范式用以探究摄食与育幼驱动力之间的相互作用，揭示了雌性小鼠如何在获取营养的生理需求与哺育幼崽的社会动机之间进行权衡。同时发现了一个下丘脑内的神经环路，该环路协调了这些基本行为的优先级排序，从而为理解这些驱动力如何响应动态的生理状态而受到调控提供了重要见解。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09268-5