Sci Adv丨曹流团队揭示DNA损伤修复反应通路维系细胞稳态新机制

氧化应激适应性反应是机体面临应激压力下维持氧化还原稳态的重要途径，转录调控因子Nrf2在 抗氧化应答中起着重要作用 。正常情况下，Keap1作为Nrf2的负调控因子，通过参与Nrf2的泛素化降解调控其表达水平。氧化应激状态下，Nrf2与Keap1解离，进而得以稳定并转位入核，转录调控抗氧化基因的表达。

中国医科大学曹流教授 团队长期致力于探索DNA损伤修复反应通路ATM-CHK2在细胞应激响应及稳态维系中的作用机制。前期发表于EMBO J (2020) 、Cell Reports (2023)、Oncogene（2025）的研究，揭示了在营养匮乏与乏氧引发的氧化应激压力下，ROS-ATM-CHK2通路，通过调控自噬与氧化应激途径维系细胞稳态。

近期，该团队在 Science Advances 上发表题为

DNA damage response pathway regulates Nrf2 in response to oxidative stress

该项研究发现：在氧化应激压力下，ROS通过激活DNA损伤应答激酶通路ATM-CHK2，磷酸化自噬受体蛋白p62，增强其与Keap1的结合能力，阻碍Keap1-Nrf2的相互作用，削弱Cul3介导的Nrf2泛素化降解，同时通过磷酸化Nrf2增强其转录活性。在氧化应激相关的肾缺血-再灌注损伤模型研究中，Chk2基因敲除小鼠Nrf2及其下游抗氧化靶基因HO-1与NQO1呈现显著表达降低，并加重肾组织结构与功能受损。提示ROS-ATM-CHK2通路，通过激活Nrf2依赖性抗氧化反应程序维系细胞稳态。

中国医科大学江孝友博士、王珊珊博士和郭然博士为该论文的共同第一作者；中国医科大学曹流教授、郭启强教授、宋晓宇教授、匹兹堡大学医学院Toren Finkel教授为该论文的通讯作者。

http://doi.org/10.1126/sciadv.adu955

制版人： 十一

参考文献

1. Guo, Q.Q., Wang, S.S., Zhang, S.S., Xu, H.D., Li, X.M., Guan, Y., Yi, F., Zhou, T.T., Jiang, B., Bai, N., et al. (2020). ATM-CHK2-Beclin 1 axis promotes autophagy to maintain ROS homeostasis under oxidative stress.EMBO J39, e103111.

2. Liu, J., Lu, S., Zheng, L., Guo, Q., Cao, L., Xiao, Y., Chen, D., Zou, Y., Liu, X., Deng, C., et al. (2023). ATM-CHK2-TRIM32 axis regulates ATG7 ubiquitination to initiate autophagy under oxidative stress.Cell Rep42, 113402.

3. Bai, M., Xu, P., Cheng, R., Li, N., Cao, S., Guo, Q., Wang, X., Li, C., Bai, N., Jiang, B., et al. (2025). ROS-ATM-CHK2 axis stabilizes HIF-1alpha and promotes tumor angiogenesis in hypoxic microenvironment.Oncogene44, 1609-1619.

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