Mol psychiatry丨任海燕/雷鹏团队合作揭示TNF受体相关因子6调控TDP-43聚集并导致神经退行性疾病的新机制

TDP-43 （ TAR DNA-binding protein 43 ）是一种 分布 于细胞核中的 RNA 结合蛋白， 参与细胞 转录调控、 RNA 剪接、 mRNA 稳定性 的 维持以及应激颗粒形成等多种生物学过程。 TDP-43 的细胞质错误定位和聚集 与多种神经退行性疾病的发生密切相关， 包括肌萎缩侧索硬化症（ ALS ）、额颞叶痴呆（ FTD ）以及阿尔茨海默病（ AD ）等。近年来 ， 关于 神经退行性疾病中驱动 TDP-43 异常 聚集的机制取得了一定的进展 ，但具体 的分子 机制仍然 尚不清晰 。

近日，四川大学华西医院任海燕/雷鹏团队 合作揭示TNF受体相关因子6（TRAF6）通过独立于泛素化调控TDP-43蛋白聚集，导致神经退行性疾病发生的新机制，并基于此开发一种减少TDP-43病理性聚集的多肽。 该研究成果以TRAF6 regulates ubiquitination-independent TDP-43 condensation and related neurodegeneration为题发表于MolecularPsychiatry杂志 。

研究团队首先采用蛋白质组学 分析 ， 筛选 TDP-43 的互作蛋白 谱 ，发现 肿瘤坏死因子受体相关因子 6 （ TRAF6 ） 显著富集。 随后，团队 证实 TRAF6 与 TDP-43 结合促进 其 液 - 液相分离（ LLPS ）并诱导 聚集 发生 。 TRAF6 是一种 E3 泛素连接酶，以其在 NF- κ B 信号 通路 中的作用而闻名 。值得注意的是， 本研究发现 TRAF6 的作用并不依赖于其 E3 泛素连接酶活性，而是通过与 TDP-43 结合 从而 驱动聚集 。 有意思的是 ， TRAF6 主要位于细胞质 且与 RNA 结合缺陷 型 TDP-43 的结合能力明显 更 强 ， 而 多种 ALS/FTLD 相关突变会导致 TDP-43 RNA 结合缺陷和细胞质定位错误 。 进一步研究发现， 在多种 细胞衰老 模型中， TRAF6 的表达和 TDP-43 的聚集显著增加，敲除 TRAF6 可 显著抑制衰老细胞中 TDP-43 聚集 。 这些发现 可能 为 相关疾病的 致病 机制提供新的见解。

基于上述发现 ， 研究人员设计了一种 由 TDP-43 结合 TRAF6 的小片段组成 的 TDP6 抑制剂 ， 通过 竞争性结合 TRAF6 降低 TDP - 43 的聚集 。 研究 结果显示， TDP6 能够 显著 减少病理 TDP-43 的 聚集 ， 改善 TDP - 43 聚集诱导 的 小鼠 运动和认知 功能损伤 。 此外 ， TDP6 也 减轻了由 TDP-35 （一种截短形式的 TDP-43 ） 诱导的脑损伤 ，显示出良好的神经保护效果。

总的来说 ，本研究 明确 TRAF6 作为 关键分子 ，在 诱导 TDP-43 聚集 及神经毒性方面发挥了重要作用。 TDP 6 短 肽为 TDP-43 异常聚集 相关疾病 的治疗 提供了新的思路 。

四川大学华西医院生物治疗全国重点实验室郭树攀博士 、祖雪银 博士 、 唐飞博士和 周 傲 兰 博士 研究 生 为本文共同第一作者，任海燕教授和雷鹏教授为 该论文共同通讯作者 。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41380-025-03122-w

制版人：十一

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