曹雪涛院士再发Nature子刊

RNA结合蛋白（RBP）对炎症的发生和消退至关重要，因此更好地了解RBP-RNA相互作用及其与代谢的相互作用可能为控制炎症提供替代靶点。

2025年7月25日，中国医学科学院苏州系统医学研究所/中国医学科学院/北京协和医学院/南开大学曹雪涛团队在Nature Communications在线发表题为“The RNA-binding protein RRP1 brakes macrophage one-carbon metabolism to suppress autoinflammation”的研究论文，该研究建立全局RNA-蛋白相互作用组纯化（GRPIp）来分析炎性原代巨噬细胞中的RBP景观，并鉴定核糖体RNA加工1 （RRP1）是炎症先天反应的抑制因子。

机制上，RRP1结合核胸腺苷酸合成酶（Tyms）转录本，转录后降低炎症巨噬细胞中Tyms的表达，从而抑制叶酸代谢循环，抑制单碳代谢驱动的炎症。骨髓特异性RRP1缺陷小鼠发展为严重的实验性关节炎，伴促炎细胞因子增加和免疫损伤。同时，类风湿关节炎患者外周血单核细胞RRP1表达与TYMS表达及血清IL-1β水平呈负相关。因此，该研究结果表明，RRP1作为一种抗炎因子，通过抑制转录后的单碳代谢，从而暗示了控制自身炎症的潜在策略。

另外，2025年7月18日，浙江大学/海军军医大学/南开大学/中国医学科学院/北京协和医学院曹雪涛团队在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=52.7）在线发表题为“Phosphorylated Toll-like receptor 3 nuclear translocation in cancer cell promotes metastasis and chemoresistance”的研究论文，该研究表明核TLR3的鉴定为癌症先天免疫传感器的非经典功能提供了新的视角，JAK1/TLR3/PRMT5/c-Myc轴可能作为潜在的预后指标和克服化疗耐药的治疗靶点（点击阅读）。

RNA结合蛋白（RNA binding protein,RBPs）通过与RNA分子的普遍相互作用，在RNA多聚腺苷化、mRNA转运、RNA衰变和翻译过程等不同阶段调控基因表达，在健康和疾病中发挥重要作用。RBP-RNA相互作用在不同的细胞过程中动态变化，以维持体内平衡；然而，RBPs的失调及其与RNA靶标的结合可能导致发病。几个RBP家族成员，如锌指蛋白ZFP36、异质核RBP hnRNP UL1和LIN28，已被证明介导免疫系统转录本的转录后调控。RBPs和它们的RNA靶标是如何在抗炎症或炎症消退的调节中被精心安排的，这需要进一步的研究。

炎症是一个多步骤的反应，以消除扰动（如感染或损伤）。然而，过度或不解决的不良炎症反应总是达到病理性的程度。尤其是巨噬细胞，可塑性强，可在局部炎症组织中激活相应的信号通路，分泌TNF、IL-1、IL-6等促炎细胞因子，导致类风湿关节炎、炎症性肠病等炎症性自身免疫性疾病的发生。在临床上，阻断这些细胞因子介导的炎症途径已被用于治疗自身免疫性疾病。目前的研究主要集中在阐明控制炎症反应持续时间或强度的分子机制，旨在寻找新的抗炎信号或分子来缓解自身炎症。

全局RNA-蛋白相互作用组纯化（GRPIp）筛选在IL-1刺激的原代巨噬细胞中鉴定RRP1（图源自Nature Communications）

近年来的研究表明，内源性抗炎因子和消炎介质，特别是衣康酸、甘露糖和鞘脂等代谢物可能为减轻自身免疫性疾病的病理性损伤提供新的途径。值得注意的是，叶酸依赖的一碳（1C）代谢一直被认为是调节免疫反应的关键细胞过程，例如通过亚甲基四氢叶酸脱氢酶2 （MTHFD2）控制效应和调节性T细胞的命运和功能，以及通过组蛋白甲基化驱动炎症性巨噬细胞。事实上，抗肿瘤和免疫抑制剂甲氨蝶呤（MTX）靶向关键的C代谢酶，二氢叶酸还原酶（DHFR），自1951年以来一直用于治疗类风湿性关节炎。然而，由于哺乳动物细胞对叶酸的需求，这些抗叶酸药物具有不良的副作用，促使人们寻找更多选择性的免疫细胞代谢抑制剂或抗炎反应的临床有用策略。

本研究开发了一种改进的基于相分离的RNA-蛋白捕获方法（GRPIp）来分析巨噬细胞中动态RNA结合蛋白质组，揭示核糖体RNA加工蛋白RRP1通过结合Tyms mRNA和下调单碳代谢来广泛抑制炎症。通过机制研究和临床相关性分析，研究结果证实RRP1是一个关键的抗炎因子。总的来说，GRPIp方法为研究免疫细胞中RNA-蛋白相互作用提供了一个强大的工具，而RRP1代谢调节的发现为自身免疫性和炎症性疾病提供了新的治疗靶点。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-62173-3