Cell｜多佐剂个体化新生抗原疫苗带来肿瘤治疗新突破

撰文 | 风

肿瘤细胞突变产生的新生抗原（neoantigen）凭借区分“自己”的“异己”成分是肿瘤免疫治疗的理想特异性靶点。新生抗原可以引起有效的免疫应答介导抗肿瘤反应【1】。因此，新生抗原也是疫苗的合理靶点。目前，肿瘤新生抗原疫苗包括mRNA疫苗、多肽疫苗和树突状细胞疫苗。考虑到突变的偶然性以及HLA多态性，肿瘤疫苗产生需要个体化定制。既往实验室和临床研究证实个性化肿瘤疫苗在多种肿瘤中具有显著的免疫原性足以诱导长期功能性的免疫反应并具备安全性【2-9】。尽管新生抗原疫苗前景广泛，但目前仍然面临不足之处亟待解决，例如异质性和肿瘤进化相关的免疫逃逸、疫苗引起免疫应答的强度、质量和广度的差异、疫苗剂型和路径的选择以及CD4 T细胞免疫应答偏好等。

近日 ， 美国波士顿丹娜-法伯癌症研究所和Broad研究所的 Patrick A. Ott 和 Catherine J. Wu 团队 在Cell上发表了文章 A multi-adjuvant personal neoantigen vaccine generates potent immunity in melanoma 。 该研究引入多种佐剂优化个体化新生抗原疫苗赋予其更强大的免疫诱导和抗肿瘤能力，为肿瘤疫苗的开发提供新的策略 。

团队前期设计合成长肽（synthetic long peptide， SLP ）+佐剂（poly-ICLC）的NeoVax新生抗原肽疫苗在黑色素瘤、肺癌、膀胱癌和肾细胞癌中具有良好的治疗效果【4,5】。为了进一步增强疫苗引起的CD8 + T细胞免疫应答，团队拟引入油乳佐剂Montanide优化抗原可用性。其次，使用伊匹单抗（局部给药）和纳武单抗（系统性给药）分别抑制CTLA4和PD-1以促进T细胞活化。这种新的疫苗组合称之为NeoVax MI （SLP+ poly-ICLC+伊匹单抗 ） 。团队纳入11名黑色素瘤患者进入这项临床试验。通过全外显组测序（WES）、RNA-seq、HLA匹配和抗原表位选择等，作者在10名患者成功制备个体化疫苗抗原肽。其中，9名患者完成全流程NeoVax MI 接种治疗。在治疗以及后期监测过程中，仅出现注射部位反应和流感样症状等不良反应，且无3-4级不良反应出现，整体较为安全。

随后，作者评估患者对该疫苗的免疫反应。首先，团队分离疫苗后患者PBMCs并在体外使用抗原肽刺激，发现所有接受疫苗的患者T细胞均能在体外识别抗原肽。尤其值得注意的是，除了CD4 + T细胞反应， NeoVax MI 也能诱导CD8 + T细胞反应，表现为IFN γ 、TNF和CD107a/b的表达，提示 NeoVax MI 产生高质量的CD4和CD8 T细胞免疫应答。紧接着，作者在患者3个时间点分离CD3 + T细胞行TCR检测分析，包括 纳武单抗使用前，纳武单抗使用但疫苗使用前以及疫苗使用后。结果发现相比于单独使用纳武单抗，疫苗接种后产生更多的扩增克隆型。另外，这些克隆型与体外抗原识别的T细胞序列高度重叠。最后，作者从4例患者得到8个新鲜肿瘤标本并行scRNA-seq和scTCR-seq。scRNA-seq分析表明疫苗扩增的T细胞克隆同样在肿瘤组织中明显浸润。scTCR-seq也证实肿瘤组织浸润的T细胞包括疫苗新生抗原特异性的TCR克隆型。这些数据均表明NeoVax MI 产生的特异性免疫应答足以渗入肿瘤内部发挥作用，尤其是CD8 + T细胞。

综上所述，这 项 研究 纳入Montanide佐剂和伊匹单抗升级既往NeoVax疫苗，并验证该疫苗在黑色素瘤患者外周和肿瘤产生更强大的免疫反应，为肿瘤疫苗的开发提供新的策略。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.06.019

制版人：十一

参考文献

1. Eryn, Blass., Patrick A, Ott.(2021). Advances in the development of personalized neoantigen-based therapeutic cancer vaccines.Nat Rev Clin Oncol,18(4), 0. doi:10.1038/s41571-020-00460-2

2. Derin B, Keskin., Annabelle J, Anandappa., Jing, Sun., Itay, Tirosh., Nathan D, Mathewson., et al .(2018). Neoantigen vaccine generates intratumoral T cell responses in phase Ib glioblastoma trial.Nature, 565(7738), 0. doi:10.1038/s41586-018-0792-9

3. Zhuting, Hu., Donna E, Leet., Rosa L, Allesøe., Giacomo, Oliveira., Shuqiang, Li., Adrienne M, et al .(2021). Personal neoantigen vaccines induce persistent memory T cell responses and epitope spreading in patients with melanoma.Nat Med,27(3), 0. doi:10.1038/s41591-020-01206-4

4. Patrick A, Ott., Zhuting, Hu., Derin B, Keskin., Sachet A, Shukla., Jing, Sun., David J, Bozym., et al .(2017). An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma.Nature, 547(7662), 0. doi:10.1038/nature22991

5. Patrick A, Ott., Siwen, Hu-Lieskovan., Bartosz, Chmielowski., Ramaswamy, Govindan., Aung, Naing., et al .(2020). A Phase Ib Trial of Personalized Neoantigen Therapy Plus Anti-PD-1 in Patients with Advanced Melanoma, Non-small Cell Lung Cancer, or Bladder Cancer.Cell, 183(2), 0. doi:10.1016/j.cell.2020.08.053

6. Ugur, Sahin., Evelyna, Derhovanessian., Matthias, Miller., Björn-Philipp, Kloke., Petra, Simon., et al .(2017). Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancer.Nature, 547(7662), 0. doi:10.1038/nature23003

7. Norbert, Hilf., Sabrina, Kuttruff-Coqui., Katrin, Frenzel., Valesca, Bukur., Stefan, Stevanović., et al .(2018). Actively personalized vaccination trial for newly diagnosed glioblastoma.Nature, 565(7738), 0. doi:10.1038/s41586-018-0810-y

8. Christine D, Palmer., Amy R, Rappaport., Matthew J, Davis., Meghan G, Hart., Ciaran D, Scallan., et al .(2022). Individualized, heterologous chimpanzee adenovirus and self-amplifying mRNA neoantigen vaccine for advanced metastatic solid tumors: phase 1 trial interim results.Nat Med, 28(8), 0. doi:10.1038/s41591-022-01937-6

9. Mark, Yarchoan., Edward J, Gane., Thomas U, Marron., Renzo, Perales-Linares., Jian, Yan., et al .(2024). Personalized neoantigen vaccine and pembrolizumab in advanced hepatocellular carcinoma: a phase 1/2 trial.Nat Med, 30(4), 0. doi:10.1038/s41591-024-02894-y

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