民族药理：揭示大麻二酚靶向TRPV1通道改善创伤后癫痫发作和神经元损伤

【写在前面】：本期推荐的是由宁夏医科大学药理学系、湖南医科大学药学院-湖南省抗体药物与智能给药系统重点实验室等研究团队合作近期发表于Journal of Ethnopharmacology(IF5.4）的一篇文章，揭示大麻二酚通过靶向TRPV1通道改善氯化铁诱导的创伤后癫痫发作和神经元损伤。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Cannabidiol ameliorates seizures and neuronal damage in ferric chloride-induced posttraumatic epilepsy by targeting TRPV1 channel

民族药理学相关性

外伤后癫痫（PTE）是由创伤性脑损伤（TBI）引起的获得性癫痫。从美索不达米亚文明到东方医学经典，大麻用于抗惊厥的用途已经跨越了三千年的医学历史。大麻二酚（cannabidiol，CBD）作为一种非精神活性的大麻植物提取物，在癫痫的治疗中受到了广泛的关注。CBD对PTE是否具有抗惊厥作用及其分子机制尚不清楚。

目的：本研究旨在探讨CBD对PTE的抗惊厥和神经保护作用及其分子机制。

方法

用三氯化铁（FeCl3）诱导正常大鼠和脑局部瞬时受体电位香草酸1型（TRPV1）过表达大鼠PTE模型。通过癫痫行为评分和脑电图（EEG）监测评价CBD的抗惊厥作用，通过脑组织病理学染色观察CBD的神经保护作用。采用免疫荧光、Western blot、q-PCR和Ca2+荧光强度检测等方法探讨CBD对PTE大鼠的作用机制。

结果

CBD能显著降低FeCl3诱导的PTE大鼠模型的癫痫发作程度和脑损伤程度。此外，脑电数据显示CBD预处理PTE大鼠的波幅、总功率和棘波放电降低。CBD通过靶向TRPV1抑制热休克因子1（HSF1）的磷酸化，从而特异性地抑制应激诱导的热休克蛋白70（HSP70）的升高。

结论

CBD通过调节TRPV1/HSF1/HSP70通路对PTE大鼠具有抗惊厥和神经保护作用，可能成为预防PTE的潜在药物。

图文摘要

【前言】

创伤性脑损伤（TBI）是由快速外力作用于头部引起的脑功能障碍或病理变化，如交通事故、跌倒、袭击和军事相关损伤。据估计，全球每年有6900万患者患有TBI。继发于颅脑损伤的癫痫称为创伤后癫痫（PTE），是颅脑损伤最严重的并发症之一，表现为神经元的阵发性和过度同步放电。PTE发生率在4%到53%之间，与TBI严重程度呈正相关。在基于人群的队列研究中，PTE患者的死亡率约为单纯TBI患者的两倍。

大麻用于癫痫治疗已有数千年的历史。大约在公元前1800年，中东古代苏美尔人和阿卡德人的药片记录了一种植物，很可能是大麻，用于治疗包括夜间惊厥在内的疾病。世界上最古老的药典《神农本草经》记载了大麻的精神活性。19世纪初，爱尔兰医生威廉·奥肖内西生动地描述了他成功地使用印度大麻的灵丹妙药治疗“婴儿惊厥”的案例。20世纪90年代初，随着大麻素受体和内源性大麻素受体配体的发现，大麻素因其治疗潜力而受到越来越多的关注。大麻二酚Cannabidiol（CBD）作为其最重要的成分之一，因其良好的抗癫痫特性而无心理依赖性而受到广泛关注。2018年至2019年，CBD口服油制剂Epidiolex®先后获得美国食品和药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）的批准，用于治疗Dravet综合征和Lennox-Gastaut综合征两种儿童难治性癫痫。此外，临床前研究表明，CBD预处理可抑制匹罗卡品或戊四唑诱导的癫痫模型中癫痫的发生，具有神经保护作用。CBD对PTE的预防作用尚不清楚，其作用机制有待进一步研究。

提示CBD对三氯化铁（FeCl3）诱导的PTE模型大鼠具有抗惊厥作用。CBD的抗惊厥作用与抑制TRPV1/HSF1/HSP70通路有关。因此，CBD可能成为预防PTE发生的潜在候选药物。

【结果部分】

1.CBD对FeCl3诱导的PTE具有抗惊厥作用。

2.CBD对FeCl3诱导的PTE大鼠具有神经保护作用。

3.CBD抑制FeCl3诱导的脑损伤区细胞内Ca2+内流增加。

4.TRPV1通道主要表达于PTE大鼠的神经元和小胶质细胞。

5.CBD对PTE大鼠脑损伤区细胞TRPV1表达无影响。

6.AAV9介导脑局部Trpv1过表达大鼠模型的构建。

7.TRPV1通道介导CBD对PTE大鼠的抗惊厥作用。

8.CBD抑制TRPV1/HSF1/HSP70通路的激活。

【结论与讨论】

综上所述，本研究为CBD治疗PTE提供了实验和理论的基础，提示CBD可能是预防性治疗PTE的潜在候选药物。

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