经典3+1！Hallmarks of cancer系列综述

肿瘤研究领域的经典教材是《癌生物学》。外周免疫是肿瘤免疫的基础，肿瘤免疫是外周免疫的升华。为了方便大家学习，我们多年前制作了《肿瘤免疫12讲》。但是，随着前沿研究的不断推进，有些内容已经落后，整体框架也有待优化。为此，在教材和前沿综述、论文的基础上，结合单细胞、多组学等，我们推出《免疫浸润12讲》2.0版本。

作为医生，我们面对患者的首要反应通常是，有哪些症状和体征，需要哪些检查和检验以做出诊断，如何治疗。这些是医生的条件反射，也是临床思维的重点——疾病。但是科研的内核不是疾病，而是表型。疾病是基础，是科研问题的来处；疾病是多维度的，而不同的维度可以由各种各样的表型来体现。

如果做肿瘤研究的小伙伴，除了《癌生物学》，Hallmarks of cancer这三个版本的综述以及肿瘤是全身性疾病（Douglas Hannah 教授）的2024年综述，都值得细看！

第一版（2000）：6大特征。

6大特征分别是：

1. 增殖表型（self-sufficiency in growth signals），例如H-RAS致癌基因的激活。

2. 抗增殖表型（insensitivity to anti-growth signals），例如肿瘤抑制基因Rb缺失。

3. 凋亡表型（evading apoptosis），例如生成IGF因子。

4. 遗传改变（limitless replicative potential），例如激活端粒酶。

5. 血管生成（sustained angiogenesis），例如生成VEGF诱导物。

6. 组织浸润和转移（tissue invasion & metastasis），例如E-钙黏蛋白的失活。

。肿瘤的发生是多步骤的，正常细胞转变为肿瘤状态的过程中，它们会获得这些特征性功能，并最终发展成恶性病变。

第二版（2011）：增加4个特征。

在原有6大特征的基础上增加4个特征（即表型），分别是：能量代谢失调deregulating cellular energetics，逃避免疫清除avoiding immune destruction，肿瘤促炎作用tumor-promoting inflammation，基因组不稳定性和突变genome instability and mutation。并且，原来6大特征的概念描述进行了些许调整。这一版是我心目中的经典！

上述4个新增加的特征中，前两者定义为“新出现特征”（emerging hallmarks），后两者定义为“赋予特征”（enabling hallmarks）。“赋予特征”，指肿瘤异常状态导致的后果。此外，该版本明确了一个观点，即肿瘤不仅要关注肿瘤细胞本身，还要关注肿瘤微环境。同时，作者基于这10个癌症的特征，梳理了10大类药物。

肿瘤十大特征及其对应药物，2011。

1. “持续增殖的信号”对应“EGFR抑制剂”。

2. “逃避生长抑制”对应“细胞周期依赖性激酶（CDK）抑制剂”。

3. “逃避免疫清除”对应“激活免疫的抗CTLA-4单克隆抗体”。

4. “无限复制的能力”对应“端粒末端转移酶抑制剂”。

5. “肿瘤促炎症作用”对应“选择性抗炎药物”。

6. “激活浸润和转移”对应“HGF/c-Met抑制剂”

7. “促血管生成”对应“VEGF抑制剂”。

8. “基因组的不稳定和突变”对应“PARP抑制剂”

9. “抵抗细胞死亡”对应“诱导凋亡的BH3类似物”

10. “细胞能量代谢的失控”对应“有氧糖酵解抑制剂”。

第三版（2022）：又增加了4个特征。

在既往10大特征的基础上，再次增加4个特征，分别是：

1. 表型可塑性Unlocking phenotypic plasticity。表型可塑性可以破坏细胞分化。

2. 衰老细胞Senescent cells。细胞衰老被认为是维持组织稳态的一种保护机制，然而越来越多的证据提示，在某些情况下，衰老细胞可以各种方式促进肿瘤的发生、发展。

3. 表观遗传non-mutational epigenetic reprogramming，表观遗传即DNA序列没有发生变化，但基因功能发生了可遗传的变化。

4. 多态微生物组Polymorphic microbiomes。存在于结肠、其他黏膜及其连接器官，或肿瘤自身的微生物组。前两个特征为“新出现特征”，后两者为“赋予特征”。

肿瘤发病机制涉及遗传学、细胞和组织生物学、病理学等，不同类型肿瘤对治疗反应也各不同。 科学技术的快速发展，提供丰富的肿瘤大数据，并将其复杂性凝练成一种逻辑科学，有助于全面了解肿瘤的发生、发展，也将影响肿瘤治疗。

2024年5月，Hanahan教授团队在Cell杂志发表题为Embracing cancer complexity: Hallmarks of systemic disease的综述，充分 讨论 肿瘤的异质性以及复杂性 ，主题包括 肿瘤微 环境 、 免疫宏观环境、外部环境、 肥胖、恶病质、昼夜节律、神经系统互作、肿瘤相关血栓形成和微生物群等多个方面。我们的观点是，早期是局部性疾病；中期可能是全身性疾病，晚期肯定是全身性疾病！