Adv Sci丨刘亮/浦宁团队揭示“组合拳”破解胰腺癌免疫抑制：靶向MET与GITR协同激活抗肿瘤免疫反应

胰腺导管腺癌（ pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC ）是已知恶性程度最高的实体瘤之一，其 5 年生存率不足 13% ，且发病率持续上升，已成为全球癌症防控的重大挑战。虽然免疫治疗已在多种实体瘤中取得显著突破，但在 PDAC 中仍疗效有限，根本原因在于其高度免疫抑制性的肿瘤微环境（ tumor microenvironment, TME ）。 PDAC TME 富含肿瘤相关成纤维细胞（ CAFs ）、调节性 T 细胞（ Tregs ）和 M2 型巨噬细胞等免疫抑制成分，系统性地削弱效应 T 细胞功能、促进肿瘤免 疫逃逸。当前研究认为，这一免疫抑制状态源于肿瘤细胞与肿瘤免疫微环境（ tumor immune microenvironment, TIME ）之间的复杂互作，其中 PD-1/PD-L1 和 CXCL1/CXCR2 等信号轴发挥核心调控作用。因此，针对 TME 中关键免疫抑制环节的靶向干预，或可为提升 PDAC 免疫治疗响应率提供可行路径 。

MET 是一种受体型酪氨酸激酶，主要表达于上皮和内皮屏障细胞，在细胞增殖、迁移及组织重塑等生理过程中发挥关键作用。其唯一已知配体为肝细胞生长因子（ HGF ）。在多种癌症中， MET 因基因扩增、突变或融合而异常激活，已被确认为重要的致癌驱动基因。 值得关注的是，近年研究逐渐揭示 MET 不仅驱动癌细胞增殖转移，还可通过调控免疫细胞谱系与功能重塑 TIME 。然而， MET 通路在 PDAC 免疫微环境重编程中的具体作用机制仍缺乏系统研究 。

近日，复旦大学附属中山医院刘亮、浦宁团队 联合天津肿瘤医院余俊团队 在Advanced Science期刊发表题为The Evolutionary Trajectory and Prognostic Value of GITR+Tregs Reprogramed by Tumor-Intrinsic PD-1/c-MET Signaling in Pancreatic Cancer的研究，系统揭示了PDAC中肿瘤内源性PD-1/c-MET信号轴通过诱导GITR+Tregs积累，驱动免疫抑制性微环境形成的分子机制，并进一步验证了“靶向MET+调控Tregs”联合干预策略在激活抗肿瘤免疫中的潜力。

研究首先发现，肿瘤内 PD-1 表达与 p-MET （磷酸化 MET ）水平呈高度正相关，且二者均为 PDAC 患者不良预后的独立危险因素。多维分析进一步证实， p-MET 上调可显著削弱 CD8 + T 细胞的细胞毒性功能、增强其耗竭表型，并促使 Tregs 浸润增加 。

单细胞 RNA 测序揭示， MET 激活并非普遍促进 Treg 扩增，而是特异性地驱动 GITR + Tregs 富集。该 Treg 亚群具备高度激活状态及强效免疫调节功能，相 较 KLF2 + Tregs ，其表达更高的免疫抑制因子。临床样本分析显示， GITR + Tregs 浸润水平与不良预后高度相关，是 PDAC 患者独立预后因子之一；而 GITR - Tregs 高浸润者反而预后更佳，提示 GITR + Tregs 具有明确的病理功能分化轨迹。 值得一提的是，在 GITR + Tregs 富集的患者中，传统生物标志物 CA19-9 的预后预测力显著减弱，提示 GITR + Tregs 介导的免疫抑制可能主导了肿瘤进展过程 。

体外研究表明， PDAC 细胞培养上清可诱导 Tregs 向 GITR + 亚群分化，并增强其免疫抑制性。进一步机制研究揭示， MET 激活可诱导肿瘤细胞分泌 IL-23 ，该因子通过 STAT4 信号途径作用于 Tregs ，驱动其分化为 GITR + Tregs ，形成免疫抑制性正反馈环 。

在小鼠原位 PDAC 模型中， MET 抑制剂 INC280 和 GITR 激动剂 DTA-1 均可缓解 TME 的免疫抑制状态，提升 CD8 + T 细胞活性。而两者联用则展现出更强协同效应，显著抑制肿瘤生长、激活抗肿瘤免疫反应，为 PDAC 免疫治疗提供了具临床转化前景的 “ 组合拳 ” 策略。

该研究定义了 PDAC 中肿瘤内源性 PD-1/c-MET 通路通过诱导 GITR + Tregs 积累，重塑免疫微环境的机制链条，为理解 PDAC 免疫逃逸提供了新理论框架。更重要的是，研究明确了 MET 与 GITR 作为免疫治疗潜在靶点的临床价值，为未来开发靶向免疫重塑策略提供坚实的理论支撑和实践依据，拓展了 PDAC 免疫治疗的可及边界 。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202500806

制版人：十一

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