林根教授：详解恶性胸膜间皮瘤防治之道 | 直播回顾

整理者：雨过天晴

审核人：鹰版

胸膜间皮瘤是一种与石棉暴露密切相关的恶性肿瘤，起病隐匿，确诊时患者往往已进展至中晚期。虽然发病率较低，但恶性程度高、预后差，5年生存率约10%。更令人担忧的是，其早期症状易与肺部常见疾病混淆，导致误诊率居高不下。同时，公众对这一疾病的认知也严重缺乏，很多高危人群未能及时筛查，导致错过最佳治疗时机。

在这篇科普文章中，小爱提炼了首都医科大学附属北京胸科医院林根教授于7月9日在与癌共舞论坛“从认知到突破：解析胸膜间皮瘤防治之道”直播中的精华内容，旨在提高公众对胸膜间皮瘤这一罕见且具有高度侵袭性的胸部肿瘤的认识，并推动早诊早治。

问：什么是胸膜间皮瘤，可分为哪些主要类型？不同类型的预后是否存在显著差异？

林根教授：首先解释一下胸膜。在肺的外面贴着一层膜，这层膜如同袋子一般，从肺表面移行至胸壁，形成一个含有少量液体的空腔，该空腔处于负压状态，可随呼吸使肺在吸气时扩张、呼气时回缩，这个空腔就是胸腔。

在胸膜上面存在间皮细胞。我们所说的胸膜间皮瘤，是来源于胸膜间皮细胞的恶性肿瘤，其绝大多数与石棉暴露高度相关。石棉的应用历史悠久，相关信息可通过网络查询。从病理类型及与治疗的相关性来看，目前胸膜间皮瘤主要分为三大类：以上皮形态为主的上皮型、肉瘤样型，以及同时存在上皮型和肉瘤样型特征的双相型。

在预后方面，肉瘤样型的预后最差，不仅患者生存时间短，且对治疗的抵抗性较强，这类患者的情况值得重视。

问：在影像学的表现方面，胸膜间皮瘤与肺癌是否相似？

林根教授：如前所述，胸膜间皮瘤来源于胸膜间皮细胞，生长在胸膜处。在影像学上，可见胸膜部位出现结节，还可能伴有胸水等表现，且在疾病早期，肺内转移灶较少。

肺癌即支气管肺癌，分为中央型和外周型。中央型肺癌生长在段支气管以上部位，影像学上可观察到肺内明显肿块，以及支气管狭窄等征象，这些与胸膜间皮瘤的影像学表现较易区分。当然，在疾病非常晚期，若出现肺转移等情况，两者可能会有混淆。但在发现较早或尚未发生肺转移时，胸膜间皮瘤的肿块基本局限于胸膜部位。

问：很多国家都已经相继禁止石棉的使用，但为什么胸膜间皮瘤的发病率还在持续上升？除了石棉接触，还有哪些因素会诱发胸膜间皮瘤？

林根教授：在包括中国在内的全球范围内，胸膜间皮瘤的发病率均呈缓慢上升趋势。即便许多国家已禁止石棉使用，发病率仍上升，主要有以下几方面原因：

首先，石棉接触后的发病潜伏期极长，可达二三十年甚至50年。如今患上胸膜间皮瘤的患者，往往在几十年前有过反复的石棉接触史，其发病是数十年前暴露后的“延期后效应”，类似烟草导致肺癌的发病规律，从暴露到发病需较长时间，因此石棉禁令的效果需长期才能显现。其次，历史遗留问题依然存在，部分旧建筑中仍含有石棉。

此外，诊断技术水平的提升也是重要因素。CT等检查手段的普及，使得以往难以发现的病例得以确诊，客观上造成发病率上升的现象。

石棉是胸膜间皮瘤最主要的病因，其他诱因还包括放射线、存在争议的SV40病毒等。需要强调的是，若存在BAP1基因的胚系突变，个体患胸膜间皮瘤的风险会增加，这与BRAC1突变易引发乳腺癌的情况类似，不过其发病率较低。通过抽血可检测出该基因的胚系突变，此类人群需定期复查，监测是否出现胸膜间皮瘤。由于发病率低，从群体层面而言，大规模基因普查的性价比不高。

问：胸膜间皮瘤有哪些早期的特异性症状？

林根教授：胸膜间皮瘤的发病通常需要二三十年的时间沉淀。当石棉纤维沉积后，会刺激局部产生炎症，有时还会导致DNA损伤和基因突变，进而逐渐发生恶性转化，这一过程一般需要二三十年。

不过，胸膜间皮瘤发病时并无非常特异性的症状，大部分患者可能出现胸腔积液或胸痛等表现。CT检查有助于较早发现胸膜间皮瘤，但多数患者在发现时病情已较严重，且胸膜间皮瘤一旦出现，往往难以根治。在CT影像上，可观察到胸膜增厚、胸腔积液，部分患者还可能存在转移灶。由于其症状与其他呼吸系统疾病存在重叠，缺乏特异性症状，即没有出现某种症状就可明确判断为该病的情况。

问：胸膜间皮瘤是采用TNM分期方式还是像小细胞肺癌一样，分为局限期和广泛期？

林根教授：胸膜间皮瘤在未发生转移时，常存在界限不清的情况。它也有TNM分期方式，该分期会考量胸膜肿块浸润的深度，包括浸润至胸壁、肺及其他重要脏器等情况，因此，胸膜间皮瘤是按照肿瘤浸润深度来进行分期。

问：对于较早期的胸膜间皮瘤，是否可以通过手术来达到根治效果？

林根教授：这个问题很有意义。胸膜间皮瘤若进行手术，手术规模较大，且很难实现根治。一般来说，胸膜间皮瘤的手术多为胸膜剥脱术，对于非常局限的病灶，也可进行胸膜切除术。胸膜剥脱术是将整个胸膜剥离，有时还需进行胸膜外全肺切除。但即便实施这样大的手术，一方面，手术并发症较多，术后容易出现出血、漏气等情况；另一方面，根治难度极大。因为胸膜本身较薄，肿瘤可能已经浸润到周围组织甚至肺组织内部，所以即便进行了胸膜剥脱等手术，根治性切除的把握也非常低。

因此，绝大多数胸膜间皮瘤患者没有手术机会，即便有手术机会，胸外科医生也会极为谨慎。如果询问胸外科医生做过多少例胸膜间皮瘤手术，即便是经验丰富的医生，其手术例数也是屈指可数的。由此可见，在相当长的时间里，手术作为胸膜间皮瘤的治疗手段，应用受到很大限制。

问：如果手术的应用空间非常受限，是否可以通过精准放疗进行治疗？

林根教授：胸膜间皮瘤大多沿胸膜在胸腔内生长，可能累及整个胸膜及胸腔。放疗方面，目前可采用TOMO（断层放疗），其方式类似切洋葱，能沿着胸膜壁逐层进行照射。以往采用全胸膜放疗难度较大，主要因胸膜存在弧度，普通放疗技术难以实现精准照射。而现在借助断层放疗技术，可依据胸膜的分布进行治疗，但实际上放疗效果并不理想。

问：胸膜间皮瘤的一线治疗手段，是否是以化疗为主？多采用哪些化疗方案？

林根教授：目前胸膜间皮瘤的全身治疗手段主要有三大类。第一类是以化疗为主的方案，最早由培美曲塞联合顺铂或卡铂奠定一线治疗地位，后续在此基础上加入贝伐珠单抗，效果较单纯培美曲塞联合顺铂或卡铂稍好。第二类是免疫治疗联合化疗，如K药联合化疗的效果优于单纯化疗，成为新的治疗方案。第三类是双免治疗，即PD-1单抗联合CTLA-4抑制剂（常说的O+Y方案），这也是胸膜间皮瘤有效的治疗方案。

后两类方案，即免疫加化疗、双免治疗，均是近几年出现的新方案。随着免疫治疗的引入，人们对胸膜间皮瘤的关注度不断升高，改变了以往以化疗为主的治疗格局。此外，胸膜间皮瘤的基因特征明确，存在独特的基因变化谱，如CDKN2A等基因缺失，针对这些特征的新药研发一直在进行。除一线治疗方案外，还有一些姑息治疗方案，包括抗血管治疗、CDK4/6抑制剂治疗等，虽疗效不高，但可使病情稳定一段时间。目前，胸膜间皮瘤的研发是一个小热点，不过由于其发病率较低，进展相对缓慢。

问：针对上述提到的治疗方案，不同的病理类型是否存在疗效差异？是否存在部分病理类型更合适双免或更适合化疗的现象？

林根教授：双免治疗（O+Y方案）与化疗已进行过头对头比较，结果显示O+Y方案优于化疗组。若按胸膜间皮瘤的三大病理类型（上皮型、非上皮型、双相型）分析，疗效存在显著差异，其中非上皮型患者从双免治疗中获益最大，总生存期几乎延长一倍以上；而上皮型患者接受双免治疗与化疗的生存曲线接近，差异不明显。

从具体疗效数据来看，不区分病理类型时，两种方案治疗后的中位总生存期约为14个月，O+Y方案可延长约4个月。但经病理分层后，非上皮型患者接受O+Y方案的中位总生存期能延长至18个月以上，而单纯化疗对非上皮型患者的疗效较差，中位总生存期仅约8-9个月。

因此，临床中明确胸膜间皮瘤的病理类型（上皮型或非上皮型）对治疗方案选择具有重要指导意义，对于非上皮型患者，强烈建议采用双免治疗。

问：以往有研究提示，BAP1缺失的胸膜间皮瘤可能对免疫治疗（如PD-1/CTLA-4抑制剂）更敏感，这种观点是否有一定数据支撑？

林根教授：BAP1缺失与胸膜间皮瘤对免疫治疗的敏感性相关这一观点，目前虽缺乏大规模数据支持，但有一定的理论依据和回顾性研究数据支撑。BAP1基因的缺失会导致DNA损伤修复缺陷，理论上可增加肿瘤的免疫原性，类似肺癌患者检测肿瘤突变负荷（TMB）以评估免疫治疗效果的原理，该基因的突变可能使免疫治疗疗效更高。

回顾性研究数据也显示，存在BAP1缺失的患者接受免疫治疗的疗效优于无该突变的患者。因此，在某种情况下，BAP1可作为免疫治疗优势人群的筛查指标。此外，针对BAP1通路的靶向药物目前正处于临床试验阶段，专门用于胸膜间皮瘤的治疗研究。

问：基于胸膜间皮瘤的发病部位特殊性，进行病理穿刺和诊断时是否存在更大难度？

林根教授：部分胸膜间皮瘤虽不是体积特别大，但沿胸膜生长，肿瘤负荷往往较大，因此这类情况的穿刺难度并不大，相对容易进行。

当胸膜间皮瘤样本送至病理科医生手中时，通常需要通过免疫组化检测多种特殊分子标记物。在形态学难以区分的情况下，借助免疫组化对标记物进行染色，观察其特征，可帮助识别是否为胸膜间皮瘤。由于胸膜间皮瘤的病理确诊有时存在难度，因此除了免疫组化，还需结合影像学特征来综合判断是否为胸膜间皮瘤。

问：PD-L1表达水平是否会影响胸膜间皮瘤免疫治疗的选择和效果？

林根教授：PD-L1表达水平能否预测胸膜间皮瘤的免疫治疗疗效存在争议，这一情况较为常见。在肺癌中，截至目前，仅在K药的相关研究数据中，不断证实PD-L1表达与疗效存在关联，而其他免疫药物与PD-L1表达的关联度并非特别大，相关研究结果有阳性也有阴性。

目前，在免疫治疗疗效预测方面，较受重视的是病理类型和基因状态：非上皮型的疗效优于上皮型；存在BAP1突变的患者疗效优于野生型患者。当然，通常而言，PD-L1表达水平更高、肿瘤突变负荷（TMB）更大的患者，接受免疫治疗的疗效会稍好一些。

问：有研究显示CDKN2A的缺失可能导致胸膜间皮瘤对CDK4/6抑制剂（如阿贝西利）敏感，具体的疗效如何？

林根教授：CDKN2A基因缺失在胸膜间皮瘤中的发生率极高，据统计可达百分之六七十，是胸膜间皮瘤中一个非常突出的基因通路异常。CDKN2A基因缺失会导致CDK4/6通路激活，促使细胞进入分裂阶段，加速细胞增殖，而CDK4/6抑制剂正是针对这一通路发挥作用。

目前已有相关研究专门纳入CDKN2A缺失的肿瘤患者进行观察，结果显示CDK4/6抑制剂的疗效并不理想。有效率（即肿瘤缩小一半以上或直径缩小30%以上）较低，不超过10%；但稳定率（即肿瘤既无明显增大也无明显缩小）约为百分之三四十，因此在姑息治疗中可以尝试使用。不过，其相关的循证医学证据尚不充分，仍需进一步证实。

这也提示，未来在针对CDKN2A、间皮素等的靶向治疗中，有望挖掘出胸膜间皮瘤新的治疗方法，例如ADC药物。在今年的ASCO会议上，就有相关ADC药物的研究报道，其中一款由我国知名专家研发。

问：电场疗法已经在美国获批用于联合化疗治疗恶性胸膜间皮瘤，这种新的治疗手段潜力如何？

林根教授：电场疗法在胶质瘤和胸膜间皮瘤的相关研究中取得了阳性结果，且已在美国获批联合化疗用于治疗恶性胸膜间皮瘤。不过，目前该疗法在国内应用极少，在国外虽有使用，但在ASCO公布相关研究时，并未得到众多专家的认可。

这种疗法存在一些实际使用中的问题，比如需要长期佩戴相关装置，在夏天等情况下，皮肤可能难以承受，并非特别适合所有人群。目前，电场疗法在国内尚未获批，但它开辟了治疗肿瘤的新途径。以往肿瘤治疗多依赖药物、放疗、手术、中医中药等，而电场疗法首次进入视野，其能影响肿瘤疗效、延长患者生存，这是一项突破。

任何新事物的发展都有一个从弱小到壮大的过程，我们应以宽容的心态看待其发展。但在早期阶段，不应过高估计其疗效，不过它毕竟为肿瘤治疗打开了一条新的通路。

问：关于胸膜间皮瘤，是否有优质的临床试验可以入组？

林根教授：目前有专门针对间皮瘤的临床试验，胸膜间皮瘤和腹膜间皮瘤患者均可入组。该试验涉及的新药在早期临床前研究中效果较好，在体外基础研究及动物实验中均取得了良好疗效。目前，一期剂量爬坡实验已接近结束，即将进入固定剂量的Ⅰb期临床试验扩展阶段。患者若有需要，可联系相关医疗中心报名。

鉴于胸膜间皮瘤的治疗手段和药物较为有限，内科治疗药物更是少之又少，主要局限于O+Y双免治疗、免疫联合化疗、培美曲塞联合顺铂或卡铂、贝伐珠单抗等，抗血管药物虽有一定疗效，但未形成高级别循证证据。因此，若患者在治疗中遇到困难，可尝试参与这类新药临床试验。

结束语

在直播最后，林根教授总结道：之所以经常开展少见病的科普，是因为此类科普内容较为匮乏。这类疾病虽然少见，但对患病的患者而言，却是关乎生存的大事。相较于常见病患者能获取大量信息、得到多方帮助，少见病患者往往难以获取有价值的信息。因此，个人在科普内容中会投入一定比例用于少见病甚至罕见病的介绍，希望能为患者提供切实的帮助。

林根 教授

首都医科大学附属北京胸科医院

肿瘤中心主任

博士，主任医师，博士研究生导师

国家卫生健康委员会肺癌规范化诊疗专家顾问

中华医学会肿瘤学分会肺癌学组委员

中国抗癌协会恶性间皮瘤委员会副主任委员

中国抗癌协会肺癌肿瘤整合康复专业委员会常务委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员

中国南方肿瘤研究协作组肺癌专业委员会主任委员

中国临床肿瘤学会理事

中国临床肿瘤学会患者教育专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会常务委员

中国临床肿瘤学会神经系统肿瘤专家委员会常务委员

中国初级卫生保健基金会少见罕见突变肿瘤专业委员会副主任委员

中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会副主任委员

福建省卫生系统突出贡献中青年专家