5年生存率不足10%：挽救致命脑癌患者，这些创新策略有望突破血脑屏障

编者按：作为一种常见的高度恶性脑胶质瘤，胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）的发病机制复杂，当下的治疗仍然面临巨大挑战。临床统计数据显示，GBM患者的中位生存期仅为12-15个月，5年生存率不足10%。近些年来，科学家正致力于研究能助力药物突破血脑屏障的全新策略，为GBM治疗注入新的力量。药明康德也一直在支持GBM等脑肿瘤疗法的开发，致力于通过独特的一体化、端到端CRDMO模式，助力合作伙伴的新药加速问世。本文将分享GBM疗法在解决血脑屏障递送难题方面的部分前沿进展。

胶质母细胞瘤（GBM）是成人群体中发病率最高、恶性程度最强的原发性脑肿瘤，被世界卫生组织（WHO）定义为IV级胶质瘤。该肿瘤以侵袭性生长和高复发率为特征，患者确诊后的中位生存期仅约12-15个月，5年生存率更是低于10%。

当前GBM的标准治疗方案包括手术切除、放射治疗和替莫唑胺（TMZ）化疗。虽然这些治疗手段能短暂改善患者预后，但疗效往往较为有限。TMZ的治疗效果常因肿瘤细胞产生耐药性而大打折扣，且部分携带特定基因特征的患者几乎对TMZ无应答。为此，科学家正在积极探索各类创新疗法以延长患者生存期。

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在GBM的疗法探索中，血脑屏障的存在成为一道必须要突破的屏障。作为血液与脑组织间的选择性过滤器，这一生理屏障能有效阻挡病原体和有害物质入脑；但与此同时，其致密结构也阻断了绝大多数药物进入脑组织发挥作用，导致GBM治疗面临巨大挑战。

纳米载体突破血脑屏障

近年来，开发能高效穿透血脑屏障的递送策略已成为GBM研究的重点方向。其中一个方向是纳米载体，这项技术将药物或生物活性分子包裹在纳米结构中，既能防止药物降解，又能增强其稳定性，从而绕过血脑屏障的阻碍。

纳米载体入脑后，科学家可采用多种方式触发药物释放。例如，热敏脂质体在达到特定温度时可以释放药物，研究者利用这一特性，通过红外线照射实现了药物的局部控释。今年

Journal of Pharmaceutical Sciences

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研究者通过鼻内给药方式向GBM小鼠递送了该纳米颗粒。这些纳米颗粒可以被鼻黏膜有效吸收，并且展现出高度安全性。通过脑部红外照射，研究者检查到了纳米载体内部药物的大量释放。经过热敏脂质体治疗的小鼠，大脑中GBM肿瘤细胞凋亡显著增加，中位生存期相较于化疗对照组也得到提升。

此外，声控纳米载体也展现出了治疗潜力，比如

Biomaterials Advances

新型小分子登场

除了开发纳米载体，挖掘出能突破血脑屏障的小分子药物也是科学家重点关注的另一个方向。《自然》杂志的一项研究就发现了一种可击杀胶质母细胞瘤的毒素分子，其能通过抑制胶质母细胞瘤DNA和RNA的生成来促进细胞应激和死亡。在细胞测试中，这种小分子既能有效杀伤胶质母细胞瘤，又不会影响正常的胚胎成纤维细胞生存。在胶质母细胞瘤小鼠模型中，该分子可以随着血液穿透血脑屏障，随后在大脑的外周组织中逐渐累积。接受治疗的小鼠，肿瘤进展发生减缓，小鼠生存率显著提升，展现出广阔的应用前景。

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最近，另一项研究介绍了一种能够穿透血脑屏障并靶向微管发挥作用的新型小分子药物。微管是细胞骨架的重要组成部分，参与细胞分裂、形态维持和物质运输等功能。微管靶向药物通过干扰微管动力学来抑制肿瘤细胞增殖，是癌症治疗中的重要药物类别。但现有的微管靶向药物因为分子量大难以穿透血脑屏障，无法帮助到包括GBM在内的脑癌患者。

而这种小分子因其极低的分子量和极性表面积，可以顺利穿过血脑屏障。动物实验显示，只需口服给药就能使脑组织药物浓度显著增加，远超体外抑制GBM肿瘤生长所需的浓度，并且这一过程无需额外激活途径。同时，该分子也展现出了良好的安全性与有效性，对多种GBM细胞系展现出抗肿瘤活性。在接近临床特征的GBM小鼠模型中，该分子能够抑制肿瘤发展，延长小鼠的生存期。论文信息显示，药明康德为该研究提供了赋能。

CRDMO平台赋能GBM新药研发

作为医药创新的赋能者，药明康德多年以来通过其一体化、端到端的CRDMO平台，为包括GBM在内的广泛疾病新药研发提供全方位的支持，助力全球合作伙伴加速突破性疗法面世，早日造福病患。

在突破血脑屏障挑战领域，公开信息显示，药明康德DMPK自2009年起开始进行CNS相关研究，拥有超过15年的临床前CNS药物研发经验，建立了针对CNS药物体外血脑屏障通透性评价的特色且准确性较高的“漏斗”模型。

通过完善的体外、体内测试平台，药明康德DMPK能够快速、准确、高效地对CNS药物进行全方位药代动力学相关评价，筛选出具有良好的脑通透性及稳定性的CNS候选药物。根据早前公开信息，该平台已完成包括常规小分子、治疗性蛋白、寡核苷酸等新分子实体类型项目百余项，成功助力全球客户多个CNS药物进入临床阶段。

随着更多能突破血脑屏障的创新策略涌现，科学家有望推动更多GBM疗法诞生，进一步改善GBM患者的生存预后。相信在不远的将来，这一难治性疾病将迎来全新希望。

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