Mol Ther丨孟丹/王秀杰团队合作发现新型BACH1抑制剂促进缺血性心血管疾病血管再生

心肌梗死和外周动脉疾病是全球范围内导致死亡和残疾的主要心血管疾病，其核心病理特征是动脉闭塞，导致缺血组织血流灌注不足，最终引发严重的健康问题。目前，以生长因子给药、干细胞移植为代表的促血管新生治疗策略仍受限于生物活性不足、安全性等问题，因此临床亟需靶向明确、疗效可靠的新型治疗手段。

复旦大学基础医学院 孟丹教授研究团队 前期在Circulation Research上发表的研究中证实，转录因子 BACH1 （ BTB and CNC homology 1 ） 通过抑制 Wnt /β-catenin 信号通路，发挥抑制血管新生的作用【1】。进一步发现， B ACH1 对血管新生的抑制作用依赖于其特有的 BTB 结构域【2】。 2022 年，该团队再次在 Circulation Research 发表研究表明，敲除 BACH1 能够减轻内皮细胞炎症，显著改善动脉粥样硬化【3】。这些前期研究成果提示 BACH1 可能是治疗缺血性疾病的重要潜在靶标。 然而，目前缺乏靶向 BACH1 的特异性小分子抑制剂。

近日，复旦大学基础医学院孟丹教授团队 和 中国科学院遗传与发育生物学研究所王秀杰研究员 团队 在Molecular Therapy上在线发表题为A BACH1 Inhibitor Ameliorates Myocardial Infarction and Limb Ischemia in Mice的研究论文。该研究通过基于BACH1的三维结构进行虚拟筛选，鉴定出一种新型且特异的BACH1小分子抑制剂BI033，揭示了其通过靶向BACH1 BTB结构域，上调促血管新生相关基因（如 HMOX1 ， VEGFA 等）的表达，促进血管新生，并改善缺血性疾病的分子机制，为心肌梗死和外周缺血性疾病的治疗提供了全新策略。

研究 人员 以 人 BACH1 蛋白的 BTB 结构域为靶点，通过基于结构的虚拟筛选技术，从 131,549 个化合物中逐步筛选，并结合其对 BACH1 经典下游靶基因 HMOX1 的表达的影响，最终确定 BI033 为最优的候选抑制剂。进一步验证显示 ， BI033 能够特异性结合 BACH1 的 BTB 结构域的第 91 位丙氨酸位点 ， 而 将该位点突变后 （ BACH1 91W ） ， BI033 结合 BACH1 的能力完全消失，且无法上调 HMOX1 的转录活性 。与已知的 BACH1 抑制剂 HPPE 相比， BI033 在人脐静脉内皮细胞 中表现出更低的细胞毒性，且促血管新生活性更强，能显著促进内皮细胞增殖、迁移和管腔形成 。在小鼠心肌梗死模型中， BI033 处理 显著 改善小鼠左心室射血分数和缩短分数， 减少 梗死区瘢痕 面积，增加梗死边界区 血管密度。在小鼠下肢缺血模型中， BI0 33 处理 增强了缺血 下肢 的血流灌注 ，增加缺血组织 边界区 的血管密度和促血管新生基因表达 ， 以上结果 证实其在缺血性疾病治疗中的潜力。

进一步机制研究表明， BI033 不仅 减少 BACH1 在细胞核内的积累 ， 减少了 BACH1 在促血管新生相关基因启动子区域的富集，还抑制了 BACH1 与组蛋白去乙酰化酶 HDAC1 的相互作用，增加了促血管基因启动子区域的组蛋白 3 第 27 位赖氨酸 乙酰化修饰水平（ H3K27ac ），最终促进基因转录。 同时，由于 BACH1 与转录因子 NRF2 （ Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2 ）存在竞争性结合的关系，研究人员还发现 BI033 处理后 NRF2 在细胞核内的积累增加，增强其对促血管新生基因的转录激活作用 。

BI033 通过抑制 BACH1 促进血管新生机制图

该研究揭示了 BI033 作为新型 BACH1 抑制剂在促进血管新生和减轻缺血性损伤方面的重要作用，具有良好的临床转化潜力，为心肌梗死和外周缺血性疾病患者提供了新的治疗策略。

复旦大学基础医学院林佳怡博士研究生、中国科学院遗传与发育生物学研究所刘鑫 副研究员 和复旦大学基础医学院李沁函博士研究生为本文共同第一作者，复旦大学基础医学院孟丹教授、 中国科学院遗传与发育生物学研究所王秀杰研究员 和复旦大学基础医学院郭阶雨博士后为本文通讯作者。研究还获得了奥地利格拉茨医科大学 Elena Osto 教授团队的大力支持。

https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/abstract/S1525-0016(25)00544-1

制版人：十一

参考文献

1. Jiang, L., Yin, M., Wei, X., Liu, J., Wang, X., Niu, C., Kang, X., Xu, J., Zhou, Z., Sun, S., et al. (2015). Bach1 Represses Wnt/beta-Catenin Signaling and Angiogenesis.Circ Res117, 364-375. 10.1161/CIRCRESAHA.115.306829.

2.Jiang, L., Jia, M., Wei, X., Guo, J., Hao, S., Mei, A., Zhi, X., Wang, X., Li, Q., Jin, J., et al. (2020). Bach1-induced suppression of angiogenesis is dependent on the BTB domain.EBioMedicine51, 102617. 10.1016/j.ebiom.2019.102617.

3.Jia, M., Li, Q., Guo, J., Shi, W., Zhu, L., Huang, Y., Li, Y., Wang, L., Ma, S., Zhuang, T., et al. (2022). Deletion of BACH1 Attenuates Atherosclerosis by Reducing Endothelial Inflammation.Circ Res130, 1038-1055. 10.1161/CIRCRESAHA.121.319540.

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