Cancer Cell | Th17细胞通过IL-21与B细胞互作实现持久抗肿瘤效应

撰文丨雪月

癌症免疫治疗的出现，包括免疫检查点抑制（ immune check- point blockade ， ICB ）和过继性 T 细胞转移治疗（adoptive T cell therapy ， ACT ），已在晚期患者中带来了持久的疗效反应。 ACT 领域正在迅速发展，美国食品药品监督管理局已批准将嵌合抗原受体（ CAR ） T 细胞用于血液恶性肿瘤治疗，并批准将肿瘤浸润淋巴细胞（ TIL ）和 T 细胞受体疗法分别用于黑色素瘤和滑膜肉瘤患者的治疗。然而，临床进展往往快于我们对这些 “ 活细胞 ” 疗法如何促使肿瘤消退的理解。

传统上， ACT 和其他类型的免疫治疗主要聚焦于 CD8 ⁺ T 细胞，因为它们具有直接杀伤肿瘤细胞的能力。然而， B 细胞也逐渐被认为是抗肿瘤免疫中的关键角色，它们不仅是抗原呈递细胞、抗体生成者，还是免疫反应的协调者。在多种肿瘤中，肿瘤中存在 B 细胞及三级淋巴结构可预测 ICB 治疗的反应。在 ICB 应答者中，浆母细胞更为常见，且记忆性 B 细胞的基因特征与较好的预后相关。黑色素瘤患者若在 TIL 扩增前肿瘤组织中富含 TLS 和已发生类别转换的记忆性 B 细胞，则 TIL 疗效往往较好。然而，并非所有 B 细胞反应都具正面作用，分泌 IL-10 的调节性 B 细胞与免疫逃逸及不良预后相关。这些发现从不同角度共同强调了 CD4 ⁺ T 细胞与 B 细胞在多种免疫治疗方式中对治疗效果的重要影响。

2025年7月24日， 来自 Emory 大学的Chrystal M. Paulos和Anna C. Cole团队在Cancer Cell上发表 了文章Adoptively transferred Th17 cells cooperate with host B cells to achieve durable tumor immunity，发现Th17细胞通过IL-21和CD40L与宿主B细胞互作，促进其活化和抗体生成，从而实现持久的抗肿瘤免疫。

作者首先比较不同CD4⁺T辅助亚群的抗肿瘤能力。将表达TRP-1 TCR的CD4⁺ T细胞分别诱导为Th0、Th1、Th9、Th17亚型后输注至B16F10黑色素瘤小鼠模型中。作者发现Th17细胞显著优于其他亚群，能在无疫苗或IL-2条件下有效抑制肿瘤生长。

接下来 ， 作者在Th17细胞治愈的老鼠中静脉注射B16F10细胞，评估肺转移。结果显示治愈小鼠完全不形成肺部转移灶；即使CD4⁺ T细胞被抗体清除，保护仍然存在，提示长效免疫不依赖于持续存在的Th17细胞。

作者又利用转录组分析识别Th17治疗后肿瘤及淋巴结的变化。作者利用NanoString对肿瘤和肿瘤引流淋巴结进行分析。分析显示在肿瘤中抗原提呈和IFN信号通路显著增强（如Cd74, H2-Aa, Tap1等）。在Td-LN中B细胞相关基因显著上调（如Cd19, Aicda, Cd40L, Il21），提示B细胞活化与Th17治疗密切相关。

作者又探索了Th17治疗是否依赖宿主T细胞或B细胞。 分别在TCRα⁻/⁻小鼠（无T细胞）和RAG⁻/⁻小鼠（无T/B细胞）中注入Th17细胞。在TCRα⁻/⁻小鼠中仍有抗肿瘤活性。 但是在RAG⁻/⁻小鼠中抗肿瘤效应丧失。进一步在B细胞缺陷（muMT）小鼠和αCD20抗体去除B细胞的小鼠中验证，均显著降低疗效，确证宿主B细胞对疗效至关重要。

接下来 ， 作者用流式细胞术分析脾脏中B细胞的亚群和活化状态，发现Th17治疗后浆细胞和生发中心（GC）B细胞增加；Ki-67增殖标志物升高；MHC-II, CD40, CD86表达上调，提示B细胞强烈活化。用免疫组织化学和免疫荧光染色观察脾脏中Th17和B细胞分布。结果发现Th17细胞浸润B细胞滤泡，促成GL7⁺活化B细胞聚集，生发中心数目和占比增加，说明Th17细胞促进了生发中心结构建立。

为了检测是否CD40/CD40L信号介导Th17对B细胞的作用， 作者在Th17细胞治疗时给予抗CD40L抗体阻断该通路，发现阻断CD40L显著削弱Th17治疗的疗效，提示CD40L是Th17细胞驱动B细胞反应的关键因子之一。接下来作者分析B细胞充足与缺失小鼠中Th17细胞的功能状态。发现在缺乏B细胞时Th17细胞更多维持为中央记忆表型，多细胞因子产生能力下降（如IL-21, TNFα, IL-10），提示B细胞增强Th17细胞多功能性。

最后作者在Th17细胞治疗时给予αIL-21R抗体，或使用IL-21R⁻/⁻小鼠。结果显示IL-21阻断不影响初始肿瘤清除，但影响长效免疫，B 细胞的增殖、浆细胞和 GC B 细胞分化均受阻。说明 IL-21 主要通过作用于 B 细胞而非 Th17 细胞本身，维持持续性免疫 。

本研究揭示了肿瘤特异性Th17细胞通过激活宿主B细胞并诱导抗肿瘤抗体生成，共同实现持久肿瘤免疫的新机制 。

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.07.001

制版人：十一

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