Cell | 刘光慧/张维绮/曲静/杨家印合作破译人体衰老的蛋白密码

衰老，作为一项涉及多器官、跨越多重生物学层级的机体系统性退行性演变，其深层的分子机制至今仍是生命科学领域悬而未决的核心命题。在人类漫长的生命周期中，一个根本性问题在于：各器官系统是否遵循统一的衰老节律？是否存在调控系统衰老的分子时空枢纽？这些关乎衰老本质的 核心关切 ，长期以来缺乏系统性的实证解答。

当前科学共识指出，蛋白质稳态（Proteostasis）的 失衡 是衰老进程中标志性的分子特征 之一 。人类基因组编码的 超 两万种蛋白质，作为细胞结构的基石，其构成的动态网络精密调控着生理稳态 ，是一系列 生命活动的核心执行者。因此，系统绘制跨越生命周期的蛋白质组动态全景图谱，深入解析器官及系统尺度下蛋白质网络的重编程规律，对于精准识别衰老的核心驱动 因素 并确立干预靶标具有重要意义。

2025年7月25日，中国科学院动物研究所刘光慧研究员、国家生物信息中心张维绮研究员、中国科学院动物研究所曲静研究员与四川大学华西医院杨家印教授合作团队在Cell发表题为Comprehensive Human Proteome Profiles Across a 50-Year Lifespan Reveal Aging Trajectories and Signatures的 论文 。研究首次融合超高灵敏度质谱技术与机器学习算法，系统构建了横跨人类50年生命周期的蛋白质组衰老图谱，涵盖七大生理系统、13种关键组织，从蛋白视角呈现了机体增龄性演变的全景式动态景观。 这部“人体衰老蛋白质分子编年史”揭示 ： 蛋白质信息流紊乱是器官衰老的核心特征之一，其本质在于mRNA-蛋白质解偶联与病理性淀粉样沉积的协同作用导致蛋白质稳态网络的系统性崩解。 此外 ，研究首次确立血管系统为衰老进程的“先锋组织”，其在生命早期即显著偏离稳态轨迹。 衰老的血管系统通过特异性分泌GAS6等促衰 蛋白 （senoprotein），激活跨器官级联信号网络，发挥“衰老枢纽”（senohub）的核心调控功能，驱动并放大全身多器官的系统性衰老进程。

系统衰老 核心分子表征

蛋白质稳态调控网络作为维系细胞功能的核心精密调控轴， 统筹 蛋白质合成、折叠、修饰、转运与降解等关键生命过程。 该 研究 首次 在人类多组织层面确证，衰老伴随系统性蛋白质稳态失衡，其核心表征为： 中心法则信息流断裂 ——表现为mRNA与蛋白质丰度相关性随增龄显著解偶联，导致遗传信息向功能性蛋白的精准转化普遍受阻； 蛋白质量控制系统级联衰减 ——核糖体蛋白、分子伴侣及蛋白酶体亚基呈现跨组织普遍性下调， 提示 合成、折叠与降解通路的协同失能；以及 病理性蛋白广泛沉积 ——淀粉样蛋白、免疫球蛋白及补体成分在衰老组织中异常累积并交互作用，形成促炎性的“淀粉样-免疫球蛋白-补体”网络，构成炎症性衰老（inflammaging）的分子基石。尤为显著的是，血清淀粉样蛋白P（SAP） 被鉴定为最具跨组织保守性的“泛组织年龄上调蛋白”（UUPA），在 绝大多数 衰老组织中一致性显著升高；其体外功能研究证实可损害年轻血管内皮细胞功能，诱导衰老表型及促炎因子表达，提示其作为驱动早期衰老的功能获得性信号分子的核心作用。

人小肠组织中补体C4A随衰老表达增加，年轻个体（左），年老个体（右）

器官衰老 关键时相枢纽

基于前沿人工智能算法，研究团队成功构建了覆盖13种人类组织的特异性“蛋白质组衰老时钟”，首次从蛋白质时空维度，系统解析了器官衰老的显著异质性及其动态架构。深度分析揭示： 30岁 左右 为衰老轨迹的初始分水岭 ——肾上腺组织率先呈现衰老特征，提示内分泌稳态失衡或为早期驱动力； 同期主动脉亦出现稳态偏移，进一步印证了它作为“衰老哨兵”的先锋定位 。 45-55岁被确认为衰老进程的里程碑式转折点，绝大多数器官蛋白质组在此阶段经历“分子级联风暴”，差异表达蛋白呈爆发性激增，标志其成为多器官系统性衰老的关键生物学转变窗口。 值得注意的是， 主动脉蛋白质组在此过程中的重塑最为剧烈，其分泌组与循环血浆蛋白质组动态谱呈现强共 演变 特征， 提示 衰老相关分泌因子（senokine） 可能是 介导衰老信号系统性传播的枢纽机制。

血管衰老中枢驱动机制

为验证“血管衰老中枢”假说，团队锁定关键 衰老相关分泌因子 展开功能解析 。 代表性范例GAS6在衰老主动脉组织及循环系统中呈现跨尺度显著富集；体外功能研究证实，GAS6可直接驱动 人类 血管内皮细胞与平滑肌细胞衰老表型；动物模型进一步揭示，外源系统性给予GAS6显著加速中年小鼠运动功能衰退及多器官衰老进程。类似地，GPNMB、COMP、HTRA1、IGFBP7等衰老相关分泌因子亦被证实可直接诱导血管细胞衰老，其中外源注射GPNMB ，模拟衰老血液G PNMB 的累积， 可重现系统性加速衰老表型。 这些多维度、跨物种的因果性证据在机制层面确证了“衰老扩散”理论的核心原则——即局部衰老组织通过特异性分泌因子，驱动远端器官衰老级联，从而将衰老研究的范式从 聚焦 传统的“细胞内分子机制”拓展 至 “器官间通讯网络”的系统维度。

研究意义：从衰老预警到慢病防控

1. 系统衰老研究新框架

突破单一组织/模式生物局限， 该 研究开创性地绘制了人类多器官蛋白质组衰老全景图。通过在人体本体层面系统量化器官衰老的时空异质性（如血管作为“先锋组织”的早期偏离、45-55岁关键转折点），并揭示“蛋白质稳态系统性崩解”与“器官间衰老信号扩散”（以血管为枢纽） 协同驱动衰老的核心机制，为理解衰老的系统性本质建立了统一框架，推动研究范式向“多器官互作网络”演进。

2. 精准衰老评估新工具

基于器官特异性“蛋白质组衰老时钟”的构建， 该 研究实现了对机体及各器官衰老程度的系统性量化。 尤为重要的是，通过建立器官蛋白组与血浆蛋白组的关联，该技术使依托微量血浆样本无创评估个体各器官生物学年龄及其偏离度成为现实。这为在临床症状出现前，精准预警特定器官加速衰老及相关疾病风险，奠定了分子基础，是实现早期靶向干预的关键突破。

3. 衰老干预靶点与窗口

该 研究系统筛选出调控衰老进程的关键靶点群，包括介导器官间信号传递的因子（如GAS6, GPNMB等促衰因子）、跨组织共性标志物（如SAP）及蛋白质稳态核心组分。 同时，明确了45-55岁为多器官蛋白质组发生剧烈重塑、系统性衰老加速的关键干预窗口期。 这些发现为开发精准干预策略（如靶向阻断衰老信号扩散或修复蛋白质稳态） 提供了明确的分子靶标和时机依据。所建立的器官时钟本身，也为客观评估干预效果（如时钟逆转、器官同步性改善）提供了量化标准。

4. 衰老性疾病防治前移

研究 有助于 推动衰老相关疾病防治策略前移：其一，器官衰老时钟（如主动脉时钟）的偏移量可作为预测特定疾病（如心血管事件）风险的新型分子标志物，免疫衰老评分则有望指导免疫相关疾病个体化诊疗。其二，驱动诊疗模式从疾病发生后的被动响应，转向基于器官分子时钟评估、在功能显著衰退前进行的主动预防性调控（即“衰老时钟校准”）。其三，识别出的关键靶点为开发新型 抗衰 保护剂及年龄相关疾病（如心血管疾病）创新疗法开辟了新途径，并建立了基于器官蛋白质组动态监测的疗效评价新范式。

5. 跨学科方法与应用拓展

该研究成功融合超高灵敏度质谱、人工智能动态建模与多尺度组学整合分析，构建了‘分子-器官-机体’三位一体的衰老系统生物学研究框架。这不仅为在系统层面高保真模拟人类衰老奠定了方法学支柱，更显著拓展了生命组学技术的应用边界，加速了其向临床转化的进程。

综上， 该研究整合蛋白质组大数据、人工智能建模与多维度功能验证，首次提出‘蛋白质稳态失衡-血管衰老枢纽’模型，为系统性衰老机制提供新范式。 下一步，团队将依托生命周期蛋白衰老图谱，深挖关键驱动因子，推进无创 衰老 标志物检测与器官时钟临床应用，以精准重塑蛋白稳态网络，延长健康寿命，构建下一代衰老干预的理论基础。

中国科学院动物研究所刘光慧研究员、国家生物信息中心张维绮研究员、中国科学院动物研究所曲静研究员和四川大学华西医院杨家印教授为论文的共同通讯作者。国家生物信息中心丁英杰博士研究生、国家生物信息中心左越晟博士研究生、中国科学院动物研究所张彬博士研究生、国家生物信息中心范艳玲助理研究员、四川大学华西医院徐岗副教授、景杰生物公司程仲毅博士、 北京干细胞与再生医学研究院/ 中国科学院动物研究所马帅“致一”研究员、中国科学院动物研究所方帅淇博士研究生为论文的并列第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.06.047

制版人： 十一

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