背靠背三篇Science论文：David Baker团队中国博后利用AI从头设计TCR，加速癌症免疫治疗

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

T 细胞受体（TCR）充当适应性免疫的哨兵，使 T 细胞能够通过识别细胞表面主要组织相容性复合体（MHC）分子呈递的短肽来监测威胁。这些肽-MHC（pMHC）复合物使 T 细胞能够识别携带异常蛋白质的癌细胞。

利用 TCR 进行癌症免疫治疗的传统方法包括从患者体内分离 T 细胞，要么是直接获取肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），要么是从初始 T 细胞库中扩增针对特定抗原表位的 T 细胞。然而，这一过程在技术上具有挑战性且十分费力，而且天然存在的 TCR 通常对肿瘤抗原的亲和力欠佳。

2025 年 7 月 24 日，国际顶尖学术期刊Science“背靠背”发表了三篇研究论文，这些研究使用生成式人工智能（generative AI）设计了能够与 pMHC 高特异性结合的“人工 TCR”，从而克服了天然 TCR 的局限性，能够更精准地针对肿瘤抗原进行靶向治疗。

这三项研究分别来自华盛顿大学David Baker/刘炳旭团队、丹麦技术大学Timothy P.Jenkins/SineReker Hadrup团队，以及斯坦福大学K. Christopher Garcia团队。

我们的免疫系统会不断在体内搜寻疾病存在的细微迹象。大多数细胞表面的天然蛋白质系统称为主要组织相容性复合体（MHC，人类的 MHC 称为 HLA），I 类主要组织相容性复合体（MHC-I），负责呈递来源于细胞内蛋白质的肽段，通过T 细胞受体（TCR）识别 MHC-I 分子展示的肽段（pMHC-I 复合物），免疫系统能够检测并摧毁因感染或突变而表达疾病相关蛋白的细胞，从而实现免疫监视。

然而，有些疾病标志物无法引发强烈的免疫反应，这使得某些疾病能够在体内持续存在。

为了帮助克服这一难题，David Baker/刘炳旭团队开发出了首个完全基于计算的方法，以增强免疫系统精准识别并摧毁携带更难察觉的疾病标志物的细胞的能力。

从头设计并生成能够特异性识别目标 pMHC-I 复合物的蛋白，具有重要治疗价值，例如可为基于细胞或蛋白质的疗法（例如 CAR）提供识别结构域。为了在细胞治疗中确保有效性和安全性，整合人工设计蛋白的 CAR 必须实现以下功能：特异性激活：仅通过靶向 HLA 上负载的目标肽激活，而非同一 HLA 上其他数千种蛋白质来源的肽段或不同 HLA 触发；脱靶回避：避免因非特异性结合导致的不良反应。这些要求对从头设计结合蛋白（结合剂）的开发提出了重大挑战。

从头设计 pMHC 结合蛋白

靶向 pMHC 的一个关键挑战在于识别其所展示的特定肽，同时避免与 MHC 蛋白质本身发生意外的相互作用。疾病标志物与健康标志物之间可能只有一个氨基酸的差异，而直接锁定 MHC 蛋白质的药物可能会导致免疫细胞攻击体内所有健康组织。

David Baker/刘炳旭团队使用RFdiffusion设计了能覆盖 MHC 分子的小型蛋白质，再使用ProteinMPNN进行蛋白序列优化，这些优化的设计蛋白可与疾病相关肽段形成高度特异性的接触，然后使用 AlphaFold2 评估结合后构象与结合特异性。

研究团队将这种新的结合蛋白设计方法应用于 11 种不同的 pMHC 靶标，包括来自 HIV 的片段以及癌症相关突变肽。当这些设计好的蛋白被整合到嵌合抗原受体（CAR）中，有 8 种实现了免疫细胞的激活。在实验室测试中，其中两种设计好的蛋白被证明能够激活对显示疾病标志物的人类细胞的靶向杀伤。

结合实验进一步表明，每种功能性结合蛋白仅与其特定靶标结合，对其中一个结合复合物进行的 X 射线晶体学结构分析证实，从头设计的结合蛋白的构建精度接近原子级别，从而验证了设计过程。

其中一个突出的靶标是肿瘤抗原PRAME，它在许多癌症中含量丰富。而 PRAME-MHC 的高分辨率结构尚不存在，研究团队使用了 AlphaFold3 进行结构预测，然后利用预测结构创建了功能性结合蛋白。装配这些新型 PRAME 靶向蛋白的 CAR-T 细胞，能够选择性靶向并摧毁表达 PRAME 的细胞，而不会影响类似的健康细胞。

快速且可扩展

研究团队进一步证明了该设计过程的高度适应性。从一个成功的 AI 设计生成的结合蛋白出发，研究团队在不到一周的时间内就创造出了能够与不同肿瘤和病毒肽靶标结合的新版本结合蛋白。

与传统药物研发方法通常依赖于对大量实验库进行筛选不同，这种方法完全是数字化的，可应用于各种疾病标志物，包括那些目前无法治疗的疾病相关的标志物，一旦确定了目标，就可以在进入实验室之前通过数字化手段生成并评估数千种潜在的结合蛋白。这缩短了药物研发周期，降低了复杂性，同时为开发更加个性化的药物打开了大门。

创建公司，加速转化

论文第一作者兼共同通讯作者刘炳旭博士表示，这项研究展示了蛋白质设计方面的进步如何能够使个性化癌症治疗成为可能，我们打算创建一家公司，将这些研究成果转化为真正能造福患者的疗法。

刘炳旭，2016 年本科毕业于浙江大学，2023 年博士毕业于麻省理工学院，2023 年至今在David Baker实验室进行博士后研究。

总的来说，这些研究使用生成式人工智能（generative AI）设计了能够与 pMHC 高特异性结合的“人工 TCR”，从而克服了天然 TCR 的局限性，能够更精准地针对肿瘤抗原进行靶向治疗。

患病和受感染的细胞可以通过细胞表面由主要组织相容性复合体（MHC）蛋白呈递的抗原肽被识别。虽然 T 细胞受体（TCR）是识别由 MHC 分子呈递的抗原肽的天然解决方案，但从头设计合成的小型“人工 TCR”可能会对诊断工具和免疫疗法产生变革性影响。在这三项研究中，他们开发了计算和实验流程，以促进快速设计和验证能够以高特异性和低脱靶识别的方式识别由 MHC 分子呈递的病毒蛋白、肿瘤相关蛋白或新抗原肽。当从头设计生成的 pMHC 结合蛋白作为 CAR 的识别域并表达在 T 细胞中时，能够诱导信号转导和对靶细胞的杀伤。这些研究有望克服天然 TCR 的局限性，为更精准地癌症免疫治疗打开了新大门。

论文链接：

1. https://www.science.org/doi/10.1126/science.adv0185

2. https://www.science.org/doi/10.1126/science.adv0422

2. https://www.science.org/doi/10.1126/science.adv3813