Mol Cell | 姜学军团队揭示缺氧通过表观遗传氧感应器KDM6A调控铁死亡的新机制

铁死亡是一种依 赖 于 铁 催化的磷脂 过 氧化反 应 的 细 胞死亡方式，在多种疾病病理状 态 中 发挥 着关 键 作用。

2025年7月24 日， 纪 念斯隆- 凯 特琳癌症中心（MSKCC）姜学军研究 团队（纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Alexander M. Minikes博士和刘培博士是本文的第一作者） 在Molecular Cell杂 志 发 表 题为HIF-Independent Oxygen Sensing Via KDM6A Regulates Ferroptosis的研究 论 文，首次发现缺氧通过抑制组蛋白去甲基化酶KDM6A活性，进而调控铁死亡关键因子ACSL4和ETNK1，并且改变细胞脂质代谢构成，赋予细胞铁死亡耐受性。该研究明确了KDM6A作为非经典氧感应器在铁死亡过程中的功能，揭示了缺氧对铁死亡的调控路径不依赖于传统的PHD-HIF通路，在机制上具有突破性意义。

铁死亡是一种依赖磷脂过氧化的代谢性细胞死亡方 式

铁死亡（ ferroptosis ）由磷脂过氧化物（ phospholipid peroxides, PL OOH ）积累诱发，是一种不同于凋亡 (apoptosis) 、 坏死（ necroptosis ）和焦亡（ pyroptosis ）的细胞死亡模式。生理状态下，细胞通过多种 “ 铁死亡监测机制 ” 来防止过度的磷脂过氧化，以避免非预期的细胞死亡。当前已知的监测机制主要包括 ：

1.通过谷胱甘肽过氧化物酶 4 （ GPX4 ）还原 PL OOH；

2.利用 FSP1 、 GCH1 、 NOS2 等合成的自由基捕获抗氧化物（ RTAs ）阻止过氧化链式反应 ；

3.通过脂质修饰酶 MBOAT1/2 、 LPCAT3 等介导的磷脂重，以降低磷脂过氧化反应的底物：含多不饱和脂肪酸链的磷脂（ PUFA-PL ） 。

尽管上述调控机制逐渐清晰，并且诸多代谢原料如氨基酸、葡萄糖和脂类在铁死亡中起关键作用，但 “ 氧 ” 作为生物代谢中的一个至关重要的因子，其本身是否具有铁死亡调控能力，以及细胞是否能通过 “ 感知氧气水平 ” 来调节铁死亡敏感性，仍缺乏系统研究 。

缺氧 显 著抑制 铁 死亡，但脂 质过 氧化依然 发 生，引 发对 下游机制的探索

研究人 员 在缺氧 处 理（1% O₂）下 对 HT1080、786 ‑ O等多种 细 胞 进 行 铁 死亡 诱导实验 （RSL3、Erastin2或胱氨酸缺失）， 发现 缺氧 预处 理24小 时 可 显 著抑制 细 胞死亡， 这 一 现 象在10余种 细 胞系中广泛存在，并与氧 浓 度和 预处 理 时间 相关。

HIF–PHD（Hypoxia-Inducible Factor–Prolyl Hydroxylase Domain）通路 是细胞感应氧浓度的经典机制。在常氧下，PHDs促使HIF α羟化并被Von Hippel–Lindau 蛋白 （VHL ） 介导降解；而在缺氧时，PHDs失活，HIF α得以稳定并激活低氧应答基因表达 。 为了验证缺氧是否通过HIF途径调控铁死亡，作者利用VHL缺失的786-O细胞（HIF2 α 高表达）和ACHN细胞（HIF1 α /2 α 均表达）进行比较，结果发现无论HIF表达水平如何，缺氧均能抑制铁死亡。进一步在ACHN和MDA-MB-231细胞中敲降HIF1A与EPAS1（HIF2 α 编码基因）后发现，缺氧对铁死亡的抑制作用依然存在。此外，PHD 抑制剂 并不能模仿缺氧 对铁死亡的抑制 效应，提示 该机制独立于 经典的 PHD/HIF通路 。

然而， 进 一步 检测发现 ，即使在缺氧条件下 细 胞存活，脂 质过 氧化水平依然升高。无 论 使用C11-BODIPY 荧 光探 针还 是ClickIT脂 质过 氧化染色，缺氧 组 与常氧 组 RSL3 处 理后表 现 出同等水平的脂 质 ROS阳性信号。 这说 明：脂 质过 氧化 虽 仍 发 生，但 铁 死亡未被触 发 ，提示在脂 质过 氧化物 积 累之后，尚需某种 转导 机制将其“ 传递 ” 为 死亡信号。 如果这一可能被证实，这将是铁死亡领域的一个重大理论突破，因为过度的 磷脂 过 氧化 被普遍认为是铁死亡的终结点（“ point of no-return” ）。

为 探 寻这 种可能存在的“磷脂 过 氧化到 最终铁 死亡的中 继 因子”，作者基于 该 表型 设计 了功能性全基因 组 CRISPR 筛选 ：在RSL3 诱导 下分 选 “C11-BODIPY阳性 + DAPI阴性”（即脂 质过 氧化但未死亡）的 细 胞群体，富集分析 识别 关 键调 控因子。最 终 ， 筛选 出两个 稳 健富集的基因：ACSL4（PUFA 酰 基激活 酶 ）和KMT2D（KDM6A的功能 协 同因子），成 为 后 续 机制研究的核心靶点。

遗憾的是， ACSL4的发现推翻了 “磷脂 过 氧化到 最终铁 死亡的中 继 因子” 存在的必要性， 因为ACSL4 的抑制会阻止多不饱和脂肪酸（PUFA）到PL-PUFA的合成，而游离的PUFA的过氧化也会被 C11-BODIPY 荧 光探 针和 ClickIT脂 质过 氧化染色 检测为阳性。

KDM6A是缺氧介 导铁 死亡抑制的关 键 氧感 应 器

KMT2D的发现促使作者 聚焦于一 类 氧依 赖 性的 组 蛋白去甲基化 酶 ，特 别 是JmjC 结 构域家族成 员 KDM6A。 该酶 在常氧条件下能 够维 持活性染色 质 状 态 ，而在低氧或 酶 功能缺失 时 ，其 调 控的脂代 谢 通路 显 著下 调 。CRISPR 筛选 中被富集的KMT2D正是KDM6A的 协 同因子，提示二者构成功能 单 元。KDM6A敲除或缺氧均 导 致脂 质 代 谢 关 键酶 ACSL4和ETNK1表达下 调 ，并伴随脂 质组 学 变 化，最 终 使 细 胞在面 对 脂 质 ROS （及可能是游离的PUFA的过氧化）时 不再走向死亡。

KDM6A 调 控脂 质 代 谢 通路，介 导铁 死亡 调控因子 的“ 转译 ”

通 过 染色 质 免疫共沉淀（ChIP）分析，研究人 员发现 KDM6A直接 结 合ACSL4启 动 子，并在缺氧下失去 该结 合能力，从而使H3K27me3水平升高、 H3K4me3 水平降低，导致A CSL4表达降低。同 时 ，KDM6A也 调 控合成磷脂前体分子PE的关 键酶 ETNK1，缺氧状 态 下 该 途径亦被抑制。双重 调 控 导 致 细 胞内PUFA-PE水平下降，使其 难 以再 执 行典型的 铁 死亡反 应 。 这 一 发现 揭示了缺氧通 过 表 观遗传 机制重构脂 质 代 谢 网 络 ，从而屏蔽了 铁 死亡的“ 执 行路 线 ” 。

联 合EZH2抑制 剂 可恢复KDM6A缺失 肿 瘤的 铁 死亡敏感性

KDM6A在多种 肿 瘤中是常 见 突 变 基因。研究人 员 在KDM6A突 变 的膀胱癌 细 胞系KU1919中 发现 ，其 对铁 死亡 诱导剂 IKE耐受，而表达KDM6A或添加EZH2抑制 剂 均可恢复其 对铁 死亡的敏感性，并重建脂 质 代 谢 通路的关 键 基因表达。异种移植瘤模型 进 一步 验证 了 这 一策略的有效性：IKE 联 合EZH2抑制 剂显 著抑制 肿 瘤生 长 ，其效 应 可被 铁 死亡抑制 剂 逆 转 ，提示 该疗 法确 实 通 过 恢复 铁 死亡通路 发挥 作用。 这 一策略在KDM6A突 变 或缺失背景的 实 体瘤中具有潜在的 临 床 应 用前景。

突破 传统 路径的缺氧- 铁 死亡耦合机制

本研究首次系统性地揭示了缺氧状态下，细胞通过表观遗传“感应器”KDM6A失活调控铁死亡关键因子ACSL4和ETNK1进而逃逸铁死亡，且该机制独立于HIF/PHD信号通路。在 临 床 层 面， 该 机制 为 治 疗 KDM6A突 变肿 瘤提供了新路径，即通 过 EZH2抑制 剂 解除H3K27me3 压 制，再配合 铁 死亡 诱导剂 精准 杀伤 癌 细 胞。在更广泛 层 面，本研究 强调 表 观遗传酶 在氧感 应 之外的功能定位，提示“缺氧耐 药 性”不 仅 源自HIF，也可能源于更 隐 性的表 观 重 编 程。

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2025.07.001

制版人： 十一

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