Nature | 小肠神经的“化学地图”：营养物如何激活特定神经通路

撰文丨阿童木

肠道对营养信号的感知在维持机体能量稳态中扮演着核心角色。肠腔中的化学与机械信息需要被精确捕捉，并迅速传导至神经系统，进而引发相应的生理或行为反应【1】。例如，肠上皮中的神经突细胞可与迷走神经末梢形成突触，实现快速的肠-脑通讯，从而增强对含热量糖类的偏好，弱化对无热量甜味剂的反应【2】。此外，肠道感知信息还能通过迷走神经节传递至中枢，反馈机体的整体代谢状态。

尽管肠道作为“感官器官”的地位日益受到重视，但目前对肠道“第一现场”的感知机制仍知之甚少，例如，肠道如何分辨不同化学性质的营养物？这些信号如何转化为特定的肠道运动反应？近年来研究发现，营养丰富的饮食往往诱发混合型蠕动以促进吸收，而无热量物质则以推进性收缩为主。更极端的情况下，如当脂肪酸与霍乱毒素共存时，肠道甚至“改变常规”，迅速启动排出反应，以优先清除潜在的致病因子【3】。这些观察提示肠道具有一定的“化学辨识”能力，但这些信号是如何被传递并解码的，仍有待研究。

肠神经系统（ENS）由内源性初级传入神经元（IPANs）、中间神经元及运动神经元组成，分布于两层神经丛：靠近肠腔的黏膜下神经丛（SMP）和位于肌层之间的肌间神经丛（MP）【4】。由于上皮屏障阻隔了肠腔内容物与神经系统的直接接触， 营养信号如何跨越这一物理障碍并被ENS识别 ，成为研究关键。此前的研究多集中于机械牵张或黏膜化学感受，但这些信息能否以及如何被进一步传递到ENS网络，仍缺乏系统性的机制解析。

近日，比利时鲁汶大学 Pieter Vanden Berghe 实验室等合作在

Nature

Nutrients activate distinct patterns of small-intestinal enteric neurons

首先，作者通过DiI示踪观察到MP与SMP中的神经元与特定绒毛呈空间对位关系。这种拓扑分布符合神经胶质祖细胞沿肠道径向柱状排列的发育模式。功能实验显示，高K+处理能广泛激活肠嗜铬细胞等肠内分泌细胞，从而诱发24%黏膜下神经元和22%肌间神经元的钙信号。黏膜下响应者多数为ChAT+胆碱能神经元，肌间响应者多为calbindin+神经元，少数为nNOS+抑制性神经元，提示内源性感觉神经元（IPANs）及其下游硝能神经元被激活。通过物理剥离MP与黏膜间的连接，研究发现高K+信号不再能激活MP神经元，但这些神经元仍可被直接电刺激，证明其活性未受损。上述数据表明， MP-黏膜和/或MP-SMP连接对肠腔信号传递至关重要。

接下来，作者通过将葡萄糖、乙酸和L-苯丙氨酸等分别施加于肠黏膜，并同步记录SMP与MP的钙信号，探究了不同肠腔营养素对肠神经系统（ENS）活动的影响。在SMP中，这三类代表性营养物均激活了21–24%的ChAT+神经元，响应细胞的直径大小也相近。在MP中，葡萄糖可激活17%的神经元，而乙酸和L-Phe分别激活约10%和9%的神经元，主要为calbindin+亚群，表明 不同营养素激活独特的肌间神经元群体 。RNAscope进一步验证了这些营养响应神经元主要表达Nmu，而非Cck或Nxph2，支持其IPAN属性。另外，大多数神经元对单一营养素响应，尤其是乙酸。直接将营养物注入绒毛或作用于剥离的MP未能诱发神经反应，表明 黏膜感觉神经不直接感知营养素，而肠上皮对初始信号转导至关重要 。

为了确认上皮在感知环节的角色，作者借助Villin|GCaMP3小鼠在上皮表达Ca2+指示器，发现葡萄糖可引发上皮广泛的Ca2+响应，而乙酸和L-Phe的响应则限于特定细胞群。结合scRNA-seq分析，研究发现 不同营养物由不同的 上皮亚群 介导感知 ：葡萄糖由富含SGLT1和T1R2/T1R3的肠上皮细胞感知；乙酸通过表达Ffar2的EECs和杯状细胞传递信号；而L-Phe则通过EECs中特异表达的Casr、T1R1/T1R3感受器进行检测。药理实验也表明，阻断SGLT1显著削弱MP和SMP对葡萄糖的反应，说明SGLT1在信号传递中起关键作用。因此， 营养信号转导可能不仅限于肠内分泌细胞，上皮细胞亚群同样发挥了重要作用。

接下来，为明确将肠腔信号传递至ENS的介质，作者评估了候选分子通过黏膜神经末梢激活肠神经元的能力。结果发现 血清素（5-HT ）可显著激活18%的MP神经元，效应通过5-HT3受体介导，并被拮抗剂昂丹司琼阻断。ATP可激活7%的MP神经元，效应被P2X受体拮抗剂TNP-ATP抑制。而CCK8和GLP-1在空肠、十二指肠和回肠均未引发反应，可能因相关受体神经元稀少或定位边缘区域。RNA-seq数据表明，Htr3a和P2rx2大量表达于Nmu+ IPANs中，与功能响应一致。高 K+ 处理后，昂丹司琼抑制但未完全消除 K+ 所诱导的反应，表明存在非5-HT–5-HT3受体依赖的途径；而TNP-ATP处理后并无反应，显示ATP-P2受体途径并不涉及其中。因此， 5-HT 是肠腔信号传递至ENS的重要介质。

此外，通过烟碱受体阻断剂Hex的药理干预，研究进一步确认MP中对高K+的初级响应为直接激活的IPANs；而第二次刺激所增加的响应则依赖烟碱能突触传递，可能涉及运动神经元或中间神经元。局部电刺激进一步证实，单一绒毛与MP中约14%的神经元构成功能连接，与局部5-HT注射所激活的IPAN比例相当，提示 大多数（若非全部）黏膜神经末梢对5-HT敏感 。

在SMP中，高K+诱发的神经元响应则表现为部分Hex敏感，提示既有直接激活的IPANs，也有依赖突触传递的下游神经元。通过电刺激实验发现，去除MP后SMP神经元响应明显减弱，但仍存在一定反应，表明 SMP中也存在直接响应营养物的IPANs ，且这些IPANs对葡萄糖响应较独立，而乙酸和L-Phe的反应部分依赖MP的输入。

通过对小鼠施加乙酸并进行体内成像，研究发现乙酸激活15%的肌间神经元，与体外数据一致，且包含calbindin+与nNOS+群体。而灌注Krebs溶液也可激活少量nNOS+神经元，表明部分神经元对肠腔扩张敏感。

综上所述，本研究通过系统性的成像、遗传与药理实验，首次明确了 肠道如何通过上皮-ENS通路解析不同营养信号。本研究不仅揭示了MP作为信号初始处理中心的核心地位，还发现了SMP中IPANs的存在与独立感知能力。信号通过血清素为主的旁分泌机制传递，并由不同营养物激活特定神经元图谱，构建出一个营养信号激活的特定神经元模式，为理解肠-脑轴调控、代谢稳态维持与肠道功能障碍提供了重要理论基础。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09228-z

制版人： 十一

参考文献

1. Fung, C. & Vanden Berghe, P. Functional circuits and signal processing in the enteric nervous system.Cell. Mol. Life Sci.77, 4505–4522 (2020).

2. Buchanan, K. L. et al. The preference for sugar over sweetener depends on a gut sensor cell.Nat. Neurosci.25, 191–200 (2022).

3. Nocerino, A., Iafusco, M. & Guandalini, S. Cholera toxin-induced small intestinal secretion has a secretory effect on the colon of the rat.Gastroenterology108, 34–39 (1995).

4. Furness, J. B. The enteric nervous system and neurogastroenterology.Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol.9, 286–294 (2012).

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

转载须知

【原创文章】BioArt原创文章，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，所刊登的所有作品的著作权均为BioArt所拥有。BioArt保留所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推荐