多相连续流反应器：提高化学过程的效率和安全性

由于安全性和效率方面的挑战，利用反应性气态试剂来生产活性药物成分（API）依然是一个科学难题。然而，连续流反应器的应用推动了气体处理技术的快速发展，展现出多种优势，包括更大的界面面积、更高效的传质与传热，以及无缝的规模放大。这项技术为药物化合物的合成提供了更短、更高原子经济性的路径。

由于反应器类型多样且易于获取，活性药物成分（API）和高级中间体的传统制备通常依赖于批量生产。然而，间歇式反应器在安全高效地进行多相反应方面存在显著局限。这是由于其界面面积小、气体向反应混合物中扩散缓慢以及顶部空间存在安全隐患等原因。在传统的间歇式设备中，与气态底物的反应通常较为复杂，且顶部空间常常积累高浓度气体，与反应物质混合后增加安全风险。因此，与气态化合物的反应受限于设备设计、压力和温度范围，以及低化学计量比的使用。

尽管高反应性、低分子量的气体通常代表着最直接、最高原子经济性、最可持续的合成路线，但由于其毒性和安全隐患，它们常常被禁止进入实验室。这种限制迫使研究者选择更易处理的替代化学品，导致生产路线更长、工艺更复杂。在API的合成放大中，这一问题尤为突出，长链合成路径不仅增加了人力成本，还产生更多废弃物。因此，开发能够安全高效处理高反应性气体和低分子量气体的技术成为一个重要需求。

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已有研究表明，连续流化学在制药工业中处理气态试剂方面展现出显著优势（图1）。连续流化学被广义地定义为在狭窄通道内（102至 103 μm 范围）连续进行的化学反应。这种微型通道设计带来了多重优势：首先，连续流反应器中有害物质的总存量较低，从而显著提升固有的安全性，使氧气等高危气体的使用成为可能。其次，微反应器的高效传热降低了热点形成的风险，并有效避免了传统间歇式设备中常见的顶部空间安全问题。最后，增大的界面面积促进了反应混合物内的高效传质，加速反应动力学。这种更大的界面面积同时提升了辐照效率，从而提高光化学多相反应中光子的可用性。

图1. A）间歇反应和 B）连续流反应之间的区别。

在过去的几年中，制药公司逐渐加大对连续流技术在合成与药物发现中的投资，以满足对更稳定、更具选择性、且可扩展工艺的需求。由于能量传递效率更高，连续流化学被广泛应用于极端温度条件、有害试剂与气体的处理，以及光化学和电化学反应的开发。近来的研究进展进一步推动了复杂分子（例如活性药物成分，API）的多步骤连续式合成，即在不经停止或转移的情况下连续完成多步反应，尽管这一工艺的稳定性与效率仍然面临挑战。

此外，连续流微反应器能够从实验室规模顺利放大至工业生产规模，实现从g h⁻¹到kg h⁻¹级别的 API 生产（图2）。这种规模化能力显著提升了工艺的经济性与可持续性，为未来大规模药物制造奠定了基础。

图2. 工艺开发各个阶段所需的 API 数量

在常见的实验室连续流实验中，两相气-液反应通常在微型或毫升级反应器中进行，这些反应器主要分为基于芯片（chip-based）或线圈（coil-based）的设计（图3）。这类反应器是当前应用最为广泛的装置，覆盖了多种化学反应的研究与开发。

与其他反应器设计相比，基于芯片的反应器展现出优异的传热性能，这是由于其极高的表面积与体积比（surface/volume ratio），并且通常由高导热性材料（例如碳化硅）构建。这种设计不仅提升了能量传递效率，还优化了反应控制能力，从而更好地支持复杂气-液反应的进行。

图3. 用于进行两相流反应的常见反应器类型。A）基于芯片的反应器示例。B）线圈反应器。

基于线圈（coil-based）的反应器是基于芯片（chip-based）反应器最常用的替代方案，其核心优势在于能够利用市售的管材构建。这些管材成本低廉，通常由惰性含氟聚合物或不锈钢毛细管制成，兼具耐化学腐蚀与良好机械强度的特性。线圈式反应器通常设计为螺旋盘绕的结构，这种构造带来多重优势：首先，螺旋盘绕显著减少了设备的物理占用空间，使系统更为紧凑；其次，与线性结构相比，螺旋结构具有更高的内流传热系数，从而提升了能量传递效率。

与大直径管道或间歇式反应器相比，气体和液体在微通道中的流动行为存在显著差异。在微通道内，气相与液相的组合会形成多种流型，这些流型主要受反应器通道的几何特性、两相的流速以及各自的黏度影响（图4）。

图4. 从左到右是气相流速的增加：A） 气泡流。B） 泰勒流。C） 泰勒环流。D） 环形流。E） 雾状流动。

其中，最常见的流型是泰勒流（Taylor Flow），在这种流态下，气泡被液体段隔开，呈现出规律的间隔结构（图 4B）。当气相与液相的流速相似且相对较低（<1.0 m/s）时，泰勒流容易形成。

泰勒流的一个显著优势是其优异的传质性能，这首先得益于增大的气-液界面面积，而界面面积的大小取决于液体段的长度以及气泡与管壁之间液膜的厚度。此外，段长度直接受两相流速的影响。其次，泰勒流中的内循环流动（internal circulation）显著提升了传质效率。

Noël研究小组充分利用泰勒流的高效混合特性，成功缩短了微反应器中交叉偶联反应的反应时间（图5. A）。具体而言，他们在高温（130 °C）和高压（40 bar）的条件下，通过好氧氧化偶联成功合成了3,4,3',4'-四甲基联苯。这种反应速率的提升主要归因于以下几点：

1.气相与液相之间的高效传质；

2.泰勒流中独特的内循环混合模式；

3.使用纯氧实现对钯催化剂的高效再氧化。

这些研究结果不仅验证了泰勒流在微反应器中的优越性能，还展示了其在连续流反应中的应用潜力。

图5.A）连续流中的好氧氧化交叉偶联反应。B）环己烯在空气中与异丁醛进行环氧化，生成环己烯氧化物。

Nagaki及其同事利用两相流策略，显著提高了环己烯氧化物的产率，并大幅缩短了反应时间。他们在不锈钢管制成的连续流反应器中进行了氧化反应实验，在100 °C下反应1.4 分钟即获得了84%的最高产率（图5. B）。相比之下，传统间歇式反应器需要在80 °C下反应260分钟才能达到75%的最高产率。这一改进主要归功于连续流系统的多重优势，包括更高的操作压力与温度、更高效的界面传质，以及更短的停留时间。

在微通道中，气相与液相的相对流速、浓度与几何特征决定了形成的流型。除了前述的泰勒流（Taylor Flow），微通道中还可以观察到其他几种典型流型：

1.气泡流（Bubble Flow）：
当液相流速增加，相对于气相占据主导地位时，会形成气泡流。这种流型的特点是气泡的尺寸小于或接近微通道的直径，通常呈球形或略微扭曲（图4. A）。然而，在微通道内部，由于直径极小，气泡很难比通道更小，因此实际观察到的气泡流并不常见（图4. A和E）。

2.泰勒环流（Taylor Circulation）：
当气相流速较泰勒流更高时，气泡会逐渐发生合并，形成环状的流型结构（图.4 C）。此状态下，气泡长度增加并出现明显的内部循环，进一步提升了混合与传质效率。

3.环形流（Annular Flow）：
若气相流速继续增加，气体会完全占据微通道的核心区域，而液体被挤压至壁面，形成极薄的液膜（图4. D）。这种环形流大幅增加了气-液界面面积，并缩短了扩散路径，从而提高了气态试剂的有效利用率。但理想状态下的环形流较难维持，因为气体流动的剪切力会使液膜上剥落液滴，形成不规则的雾状流（Mist Flow, 图.4 E）。这种分散液滴会干扰环形流的稳定性，降低反应效率。

理解这些不同的流型在微通道中的表现至关重要，因为它们直接影响传质效率、界面面积以及反应器的停留时间，这些因素最终决定了总反应速率与产率。通过调节气液的相对流速和操作参数，可以有效优化流型，从而提升连续流反应器的效率与稳定性。

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