ADA现场：糖尿病合并心血管疾病，只关注HbA1c和LDL-C不够，还有……

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糖尿病合并ASCVD，专家谈残余风险管理。

撰文：一饼

在糖尿病及动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者的管理中，尽管当前治疗手段已显著降低心血管事件风险，但未来残余风险仍显著存在。在2025美国糖尿病协会（ADA）年会上，三位专家围绕糖尿病合并ASCVD患者残余心血管风险的管理展开深入探讨，从脂质管理、血糖调控及炎症机制等维度带来了最新临床见解与证据。

脂质管理新挑战：LDL达标后，残余风险何去何从？

Mohammed E.Al-Sofiani教授表示对于糖尿病合并ASCVD患者，脂质管理始终是降低心血管风险的核心策略。当低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）达到指南推荐目标后，残余心血管风险仍不容忽视。

▌指南推荐与临床实践的差距

2023年欧洲心脏病学会（ESC）指南明确将LDL-C作为降脂治疗的主要目标，对于极高危患者，推荐LDL-C目标值＜55mg/dL。同时，指南建议将非HDL-C＜85mg/dL作为次要目标，并对LDL-C达标但甘油三酯（TG）升高的患者推荐使用大剂量二十碳五烯酸乙酯。ADA标准同样强调高强度他汀治疗，要求二级预防中LDL-C降低至少50%且目标值＜55mg/dL。

但临床实践中，即使LDL-C达标，患者仍面临显著残余风险。以一例62岁2型糖尿病患者为例，其LDL-C已控制在48mg/dL，但因HDL-C过低（21mg/dL）、TG升高（205mg/dL）及非HDL-C升高（110mg/dL），仍反复发生心血管事件（图1）。这提示我们，仅关注LDL-C远远不够，需采取多维干预策略。

▌LDL-C更低是否更好？

PCSK9抑制剂相关研究（如ODYSSEY和FOURIER试验）显示，将LDL-C进一步降至30mg/dL左右可使心血管事件再降低15%，但仍有85%的残余风险。值得注意的是，即使糖尿病患者LDL-C降至30mg/dL，其残余风险仍高于非糖尿病患者，提示糖尿病本身可能通过独特机制影响脂蛋白代谢[1]。

▌HDL功能比数量更重要

低HDL-C与心血管风险增加相关，但升高HDL-C的干预措施（如烟酸）并未带来临床获益。研究表明，HDL的胆固醇逆转运功能（如HDL的胆固醇流出能力）才是关键。未来可能需要针对HDL功能而非单纯数值进行干预。

▌脂蛋白的危害和潜在价值

他汀治疗后LDL-C达标者中，TG水平仍与心血管事件风险呈正相关。丹麦哥本哈根人群研究发现，当LDL-C达标但非HDL-C或载脂蛋白B（ApoB）升高时，心血管风险显著增加；而若ApoB和非HDL-C达标，即使LDL-C升高，风险也不增加。这提示ApoB和非HDL-C可能是更优的致动脉粥样硬化脂蛋白标志物。

脂蛋白(a)[Lp(a)]是独立于LDL-C的强致动脉粥样硬化因子，但其靶向治疗药物尚未获批。PCSK9抑制剂和烟酸可降低Lp(a)水平，目前两项大型临床试验（HORIZON和OCEAN-A）正探索选择性降低Lp(a)对心血管事件的影响，结果值得期待。

综上，对糖尿病合并ASCVD患者，在LDL-C达标后，应常规评估非HDL-C、TG及Lp(a)。对TG中度升高（135-499mg/dL）者，在他汀基础上加用纯化EPA可进一步降低心血管事件风险。对于极高危患者，可考虑将非HDL-C＜85mg/dL作为次级目标，ApoB＜80mg/dL作为替代指标。

HbA1c达标≠风险解除，关注血糖变异性与低血糖

传统上，HbA1c是评估血糖控制的金标准，但在糖尿病合并ASCVD患者中，HbA1c达标并不意味着血糖管理的终点。Irl B. Hirsch教授表示持续葡萄糖监测（CGM）揭示了血糖控制的更多维度，为残余风险管理提供了新视角[2]。

约40%-50%的患者存在HbA1c与CGM估算的糖化血红蛋白（GMI）差异＞0.5%，22%的患者差异＞1%。这种差异可能导致临床决策偏差，如误判血糖控制情况等。高血糖变异性（如血糖波动系数＞33%）与氧化应激、炎症激活及心血管事件风险增加相关。长病程糖尿病患者常出现血糖变异性升高，即使HbA1c达标，仍可能存在频繁的高血糖或低血糖波动。低血糖可导致儿茶酚胺释放，引起心率加快、QT间期延长及室性心律失常风险增加，尤其是夜间低血糖与“睡眠中猝死综合征”相关。

基于CGM的个体化血糖管理策略，ADA指南建议，理想情况下低血糖时间应＜4%（约1小时/天），但对高龄、合并ASCVD患者，应更严格控制低血糖，目标接近0%。对于血糖变异性高的患者，即使HbA1c达标，也需调整治疗方案以降低波动。对于长病程糖尿病患者，自动化胰岛素输送系统可显著降低血糖波动系数，改善TIR，且不增加低血糖风险。这为复杂病例的血糖管理提供了新工具。

部分患者HbA1c显著高于GMI（＞10%），称为“高糖化者”，其微血管并发症风险更高。这类患者可能需要更强化的综合管理，尽管目前缺乏针对性药物，但优化生活方式及控制其他危险因素可能有益。

综上，对糖尿病合并ASCVD患者，尤其是血糖控制不佳或存在并发症者，应常规进行CGM监测，而非仅依赖HbA1c。制定个体化血糖目标：高龄、合并ASCVD者优先避免低血糖，可适当放宽HbA1c目标（如7.0%-7.5%），但需确保TIR＞70%且低血糖时间＜4%。对于血糖变异性高的患者，考虑使用GLP-1受体激动剂或自动化胰岛素系统，以降低波动并改善心血管结局。

炎症机制新视角：从残余风险到个体化整体风险评估

炎症在动脉粥样硬化发生发展中扮演关键角色，成为糖尿病合并ASCVD患者残余风险的重要驱动因素。Vanita R.Aroda教授提到急性炎症是机体的保护反应，但慢性炎症可促进动脉粥样硬化斑块形成、进展及破裂。从斑块形成初期的炎症细胞募集，到斑块不稳定时的纤维帽降解，炎症贯穿ASCVD全过程。

高敏C反应蛋白（hs-CRP）是最常用的炎症标志物，其水平升高与肥胖、代谢综合征、糖尿病及ASCVD风险显著相关。此外，白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等细胞因子也与ASCVD进展相关。hs-CRP、IL-6等易于检测，适用于人群筛查，但特异性有限。

血管周围脂肪组织（PVAT）炎症可释放细胞因子损伤血管；血管炎症又可反过来影响PVAT表型，导致脂肪细胞功能失调，形成恶性循环。影像学技术（如脂肪衰减指数FAI）可捕捉这种交互作用，冠状动脉计算机断层扫描血管造影（CCTA）可识别高危斑块特征，结合FAI等指标可提高风险预测准确性[3]。

目前抗炎治疗可以从以下几个方面考虑：

• 生活方式干预：地中海饮食可使hs-CRP降低31%，并减少心血管事件；规律运动通过释放肌细胞因子发挥全身抗炎作用。

• 代谢调控药物：GLP-1受体激动剂（如司美格鲁肽）和SGLT2抑制剂可降低hs-CRP 30%-37%。

• 特异性抗炎药物：秋水仙碱（0.5mg/d）可降低慢性冠心病患者心血管事件风险，但需警惕骨髓抑制等副作用；靶向IL-1β的坎那单抗（canakinumab）可减少炎症标志物，但因感染风险未获FDA批准。

• 减重手术：通过减轻肥胖相关炎症显著改善心血管风险。

综上，对于糖尿病合并ASCVD患者，常规检测hs-CRP，＞3mg/L时需强化危险因素管理。对高风险患者（如家族性高胆固醇血症、早发ASCVD），可考虑CCTA评估斑块特征，指导个体化治疗。优先选择具有抗炎作用的代谢调控药物（如GLP-1受体激动剂、SGLT2抑制剂），而非单纯依赖特异性抗炎药物。

总结

糖尿病合并ASCVD患者的残余心血管风险管理已从单一指标控制转向多维度、个体化策略。首先是调节血脂：以LDL-C为核心，兼顾非HDL-C、ApoB及Lp(a)，对TG升高者加用纯化EPA。其次是控制血糖：超越HbA1c，借助CGM关注血糖变异性与低血糖，采用个体化目标及新型降糖技术。最后是管理炎症：将炎症视为整体风险的一部分，结合标志物与影像学评估，优先生活方式及代谢调控干预。

参考文献：

[1]Johannesen et al. J Am Coll Cardiol 2021.

[2]Klonoff DC, et,al. J Diabetes Sci Technol. 2023 Sep;17(5):1226-1242.

[3]Antoniadés C et al; Eur Heart Journal;2020;41:748-758.

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责任编辑丨小林

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