最高延寿17.6%，比甲基化时钟更快！仅需30天，搞定筛药全流程！

既要花费数年光阴，又要烧掉百万经费，结果还不一定如人所愿？这种事情乍一听就没人爱做，但这却是药物研发的“常规操作”。抗衰药也同样：从上千种候选药物里，找出延寿的那一个，然而每一个选择都无异于一场豪赌……

虽面临如此困境，但来自哈佛医学院的Gladyshev团队，为破解这一难题提供了个全新的方案[1]：利用其独创的“长寿分子指纹”平台，仅需一个月的细胞实验与短期动物测试，就能精准预测出真正具有延寿潜力的化合物。

派派在这也剧透一波：就在今年9月即将开幕的时光派第六届衰老干预论坛上，派派有幸邀请到了本文两位作者——美国国家科学院院士Vadim Gladyshev教授与甲基化时钟之父Steve Horvath教授。届时，我们将有机会聆听他们有关长寿分子的最新见解！

长寿分子指纹的“前世今生”

物理学家们做梦都想用一个公式拿捏整个宇宙——大统一理论。

那么，在衰老过程复杂多变的分子机制中，是否存在“大统一理论”呢？这个设想并非凭空而来，哈佛医学院的Vadim Gladyshev教授及其团队，正是这一问题的坚定求索者。

此灵感最早来源于他们团队在 2017 年的一项成果[2]：无论是天生就巨能活的“老天爷赏饭吃”型物种（如裸鼹鼠、弓头鲸），还是在实验室里通过“后天努力”（如热量限制等干预手段）续命成功的动物，它们体内都呈现出相似的分子特征！

比如说，它们都拥有更牛掰的 DNA 损伤修复能力与一套独特的免疫应答模式（储备了更多样、更强大的免疫基因）。

这些强大的能力并非凭空而来，而是体现在了基因的活动层面。在耗时近十年的求索过程中，科学家们发现：任何延寿方法，似乎都是在塑造一套独特的基因表达模式（关于氧化应激、线粒体代谢和DNA修复、免疫和Y症等相关基因的表达），它们就类似于基因的“指纹”。

为了验证并完善这一理论，Gladyshev团队进行了一系列研究、分析了多种小鼠延寿干预措施带来的基因表达变化过程。最终，他们成功绘制出首个相对清晰的“长寿指纹”图谱，并证明了它具备预测新药的潜力[3]。

图注：通过分析多种已知延寿方法（如饮食、药物）的共同分子特征，科学家们成功绘制出了一套长寿分子指纹（红绿相间的热图），用来快速筛选和评估新的潜在抗衰老干预措施

随后，他们又将研究版图扩张至上百种哺乳动物，这也带来了一个核心发现[4]：在所有组织中，与“翻译保真度”相关的通路（细胞内确保蛋白质被正确合成的质量管控体系），其基因表达水平越高，物种的寿命则越长。

一个高效、强大的NMD通路，能最大程度地减少错误蛋白质的产生，维持细胞内部环境稳态

因此，维持蛋白质合成的精确性，很可能是哺乳动物在进化中保留下来的、实现长寿的核心保守策略之一，科学家们也因此能更自信地将其整合进筛选平台中，并将“上调翻译保真度通路”作为筛选药物时的一个核心权重指标。

至此，历经近十年的积累和迭代，Gladyshev团队手中已握有一套经过反复验证、不断完善的“长寿分子指纹”识别系统。那么，作为一个抗衰药物筛选引擎，它究竟是怎样具体实施的？

四步筛选法

为了更好筛选药物，Gladyshev团队设计了一个四步筛选法：

第一步——计算机模拟筛选：利用数据库，科学家们从超过4000种化合物中初筛出111名“种子选手”，这些都是被认为能诱导出“长寿指纹”的潜力股！

第二步——细胞验证：科学家们将这111种候选物分别用在人类原代肝细胞（PHH）上，不仅考查它们的安全性，还要在细胞水平上选拔出基因变化符合“长寿指纹”的物质。范围进一步缩小，有25种药物脱颖而出。

这些化合物依据它们与长寿模式的关联分数（Aggregated NES）从高到低被排好序

第三步——动物验证：Gladyshev团队在年轻雄性小鼠身上测试了这25个物质，持续1个月。结果显示，10款得分最高的物质（它们在肝、肾中均诱导了高度一致的分子效应，表明其普适性）成功复刻了最接近“长寿指纹”的分子变化，进入最终阶段。

第四步——延寿实战：这也是真正的寿命实验。科学家们将这10种药物，分别喂食给老年小鼠（相当于人类的70-80岁），记录下它们的寿命。最终，共有5种药物显著延长了老年雄性小鼠的寿命和健康期。

10选5，延寿效果看得见！

那么，这5种从111种化合物中脱颖而出的抗衰药预备役究竟是何方神圣，有没有惊喜呢？让我们一个个来看：

1. 经典长寿通路的再次胜利：LY-294002（PI3K抑制剂）& AZD-8055（mTOR抑制剂）

这俩可以放在一起看，它们是药物研发领域研究成熟的工具药，虽然它们作用靶点略有不同，但都成功抑制了最经典的PI3K/mTOR通路（雷帕霉素就是通过抑制mTOR来延寿的），分别使半数小鼠的寿命延长了8.7%与10.9%。

1. 天然化合物：Celastrol（雷公藤红素）

除了人工合成的抗衰候选药物，还有大自然的馈赠。Celastrol（雷公藤红素）是一种具有强大抗Y作用的天然化合物，在本次实验中，它成功将半数小鼠的寿命延长了约6.5%。

1. 老药新用：Selumetinib（MEK1/2抑制剂）、Vorinostat（HDAC抑制剂）

作为已经上市的抗A药物，它们的抗衰秘诀与其抗A本行一脉相承：Selumetinib能阻断关键的细胞生长通路，不仅抑制肿瘤，还能带来8.7%的寿命增长；而作为表观遗传调节剂的Vorinostat则专注于提升健康寿命，改善小鼠的健康状况。

为了证明这些发现并非偶然，科学家们开始了二次验证，结果再次传来捷报：延寿成功的Selumetinib、仅改善健康的Vorinostat，依然成功地延长了雄性小鼠的寿命（前者延寿11.8%，后者则为17.6%）。

最后，科学家们又使用了DNA甲基化时钟测试生理年龄，发现Selumetinib成功逆转了小鼠心脏的表观遗传年龄。也就是说，能诱导“长寿指纹”的药物的的确确能带来基因上的年轻！

Selumetinib不仅能延长寿命，还能在分子层面逆转特定器官的表观遗传衰老

但这里还有一点得说清楚，“长寿指纹”可不是DNA甲基化时钟的翻版，甲基化时钟值反映了衰老的基因最终状态，而“长寿指纹”却是揭示细胞在衰老过程中正在做什么（是分子层面会发生什么的动态变化），对于找到真正的抗衰药物来说，再“透明”不过了。

甲基化的结果表明：到目前为止，你身体里所有与衰老相关的分子变化（损伤、修复等）累积在一起，最终呈现出的结果就是：生物学年龄26岁

而DNA甲基化时钟可以作为“长寿指纹”的强大互补工具：长寿指纹在早期筛选中预测药物的机制潜力（分子变化是否更加年轻），甲基化时钟则用于确认药物的逆龄效果。

尾声：

正如开头所说，在过去，寻找抗衰老药物的过程更像是一种充满不确定性的“炼丹术”。科学家们往往依赖零散的线索、个人经验，甚至是运气，在一个又一个潜在药物上进行漫长而昂贵的试错。这种模式不仅效率低下，且成功率极难保证。

而Gladyshev团队依靠“长寿指纹”这个金标准，直接把药物发现这事，从依赖经验和运气的单点尝试，转变为了一个有章可循，还能不断丰富的系统工程。过去需要数年才能得到的结果，如今仅需短短几个月就可以做到！

这种能加速、能省钱、还能大规模流水线使用的buff叠满的平台化能力，也让ChatGPT之父、OpenAI创始人Sam Altman，看上了它背后的商业价值。

Sam Altman一向看不惯大多数公司的“龟速”，他认为，这个领域需要的是“ChatGPT式的速度与努力”。为了将这一理念付诸实践，他个人豪掷1.8亿美元，投资了抗衰老初创公司Retro Biosciences，并立了个Flag：“把人类健康寿命延长10年”。

而不得不提的是，本研究的共同第一作者Shindyapina博士和Tyshkovskiy博士，在研究工作完成后选择双双离开哈佛，加盟Retro并持有了该公司的股份。如果说Altman的投资完成了战略布局，那么Gladyshev团队核心成员的加入，则是注入了实现这一战略的核心能力。

当然，这无疑是一次精准的双向奔赴，当最聪明的头脑与最大胆的资本相遇，其产生的化学反应令人期待。而本篇研究，或许正是那块即将推倒整个行业传统研发模式的第一块多米诺骨牌。

在2025年9月20~21日、时光派第六届衰老干预论坛即将隆重开幕之际，Gladyshev与Horvath教授就会为大家带来一场精彩绝伦的演讲。参加本次论坛，你就能和两位教授面对面交流，还能接触到来自全世界各地、数十位衰老生物学界大咖学者的研究成果、最新见解！

—— TIMEPIE ——

号外！时光派第六届衰老干预论坛火热筹备中！集结哈佛、剑桥、北大、巴克研究所等40+学者与行业领袖，于9月20日-21日空降上海，衰老干预特别课程：洞悉长寿行业，搭建合作平台丨生物极客闭门会议：聚焦抗衰实践可复制性丨抗衰科技博览会：五大方案，产学深度交融。千人”长寿盛会“，期待有你同行。