上海
尽管癌症治疗领域近期取得进展，转移仍是癌症相关死亡的主因，且有效治疗手段极为有限。在转移瘤形成前，机体首先建立转移前微环境，该环境促进转移起始细胞增殖、逃避免疫监视并适应转移部位的微环境。代谢失调作为肿瘤的核心生物学特征，在肿瘤发生发展中起关键作用。然而，代谢酶及其产物在肿瘤转移中的具体机制仍有待阐明。
转移性癌细胞通过代谢重塑与转移灶中的免疫微环境互作是肿瘤细胞成功定植和进展的重要因素，因此靶向肿瘤细胞的特异性代谢途径成为当前肿瘤治疗的前沿课题。然而，由于肿瘤细胞高度活跃的代谢状态和极强的代谢适应性，靶向其代谢途径异常困难；且靶向所有细胞必需的公共代谢物/代谢酶常伴随明显副作用。因此，发掘对肿瘤细胞不利而对免疫细胞有利的“抑癌型”代谢物（即“汝之砒霜，吾之蜜糖”），对于肿瘤免疫治疗具有重要现实意义。
2025年7月17日，广州大学王雄军、江南大学冯宁翰、同济大学于观贞团队合作在Cell Metabolism在线发表题为“Xylulose 5-phosphate Fosters Sustained Antitumor Activity of Progenitor-like Exhausted SLC35E2+CD8+T Effector Cells”的研究论文，该研究利用靶向代谢酶文库的CRISPR/Cas9在体筛选系统，发现可抑制肿瘤细胞转移的代谢酶Xylb，并进一步发掘出其代谢物Xu5P通过植物同源的转运蛋白SLC35E2被CD8+T细胞摄取，为其提供能量支持和氧化还原平衡，并通过表观调控方式维持SLC35E2+CD8+祖细胞样耗竭T细胞干性和分化为效应T细胞的能力，达到持久的抗肿瘤效果。并且，研究人员发现添加Xu5P或饮食摄入富含Xu5P的苦瓜，百合等蔬菜，能起到增敏PD-1阻断疗法的效果。
值得注意的是，D-木酮糖激酶（XYLB）是葡糖醛酸-木酮糖（GX）途径的最后一个酶。在该途径中，XYLB催化ATP依赖的D-木酮糖磷酸化反应，生成木酮糖-5-磷酸（Xu5P）【1】。Xu5P是磷酸戊糖途径（pentose phosphate pathway）非氧化分支的中间产物，同时也是GX途径的终产物，主要在哺乳动物的肾脏和肝脏中产生【2】。GX途径通过Xu5P将磷酸戊糖途径和糖酵解途径连接起来。先前有两项研究表明，GX途径具有显著的代谢通量，是细胞内Xu5P的主要来源，对于调控代谢稳态具有潜在的生物医学重要性【3,4】。然而，自1950年代在哺乳动物中发现GX途径以来，该途径长期被推测为继糖酵解、磷酸戊糖途径后的"第三条碳水代谢路径"，但七十余年来其与两大经典途径的互作机制始终未明。本研究通过阐明Xu5P-SLC35E2-CD8⁺T细胞轴的作用机制，重新唤起学界对这一被低估代谢通路的关注，为代谢稳态调控的医学转化提供新靶点。
为了发掘与肿瘤免疫微环境相关的潜在抑癌型代谢酶/代谢物，研究人员设计了靶向小鼠1516个代谢酶基因的CRISPR KO亚文库筛选系统，随后利用该筛选系统结合免疫缺陷小鼠和野生型小鼠的尾静脉转移模型，进行在体CRISPR筛选。经过分析，研究人员发现并验证了木酮糖激酶（XYLB）及其代谢物Xu5P通过促进CD8+ T细胞活化和细胞毒性，抑制转移的癌细胞在肺部的定植和进展。进一步通过进化树分析鉴定到植物中Xu5P转运体的哺乳动物同源基因Slc35e2，并证明其在CD8+ T细胞中相对高表达，同时对该转运蛋白的细胞膜定位和介导Xu5P摄取的功能进行了详细验证。
机制层面，研究人员鉴定到响应Xu5P刺激的SLC35E2+ CD8+ 祖细胞样耗竭T细胞，Xu5P经SLC35E2摄取后进入糖酵解和三羧酸循环，最终转化为αKG，通过上调TET3活性，减弱Tcf7和Slc35e2的DNA甲基化，以feed-forward的方式维持SLC35E2+ CD8+ 耗竭T细胞干性和效应T细胞分化能力。转化应用方面，研究人员通过添加外源的Xu5P或膳食补充富含Xu5P的食物能够协同增强PD-1阻断疗法的治疗效果，同时，肾癌相关的临床数据分析证实，XYLB高表达或血液Xu5P水平较高的患者转移发生率更低、预后更佳。
需要特别指出的是，Xu5P虽长期被视为磷酸戊糖途径非氧化分支的中间产物，但其主要体内来源实为葡糖醛酸-木酮糖（GX）途径——由XYLB催化生成的终产物。本研揭示：通过SLC35E2转运蛋白介导的Xu5P摄取，能显著增强CD8⁺T细胞对免疫治疗的应答。该发现为转移性肺癌患者提供了以下新思路：
1.膳食干预可行性：肿瘤生长依赖宿主营养供给，调整饮食可改变肿瘤微环境营养构成；
2.协同治疗方案：商品化Xu5P或富集Xu5P的饲料联合抗PD-1治疗，在肺转移小鼠模型中展现协同抗肿瘤效应；
3.慢性病管理策略：为接受PD-1抗体治疗的转移患者提供膳食干预理论依据。
广州大学时铁柱博士，上海交通大学附属第一人民医院邵佳亮博士，广州大学副教授丁宇峰，江南大学汤鸿为本研究共同第一作者。广州大学王雄军教授，江南大学冯宁翰教授、同济大学于观贞教授为本研究共同通讯作者。本研究得到了同济大学附属同济医院余少卿和上海交通大学附属第一人民医院王翔主任的鼎力支持。
参考文献：
https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(25)00324-9
参考文献：
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4. Doiron, B., Cuif, M. H., Chen, R. & Kahn, A. Transcriptional glucose signaling through the glucose response element is mediated by the pentose phosphate pathway. J Biol Chem 271, 5321-5324, doi:10.1074/jbc.271.10.5321 (1996).
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