上海
编译丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
癌细胞中固有免疫传感器，例如 Toll 样受体（TLR）其异常的表达和亚细胞定位与促肿瘤炎症和癌症进展相关，但其机制仍很大程度上未知。破译肿瘤微环境中的促炎介质将有助于癌症治疗药物的研发。
2025 年 7 月 18 日，曹雪涛院士团队在Signal Transduction and Targeted Therapy期 刊发表了题为：Phosphorylated Toll-like receptor 3 nuclear translocation in cancer cell promotes metastasis and chemoresistance 的研究论文。
该研究表明，癌细胞中磷酸化的Toll 样受体-3（TLR3）的核转位，促进癌症转移和化疗耐药，这一发现揭示了固有免疫传感器在癌症中的非经典功能，其介导的 JAK1/TLR3/PRMT5/c-Myc 信号轴或可作为克服化疗耐药的潜在预后标志物和治疗新靶点。
在这项最新研究中，通过在胰腺导管腺癌（PDAC）及多种其他癌症样本中应用免疫组织化学分析，研究团队发现，癌细胞中的TLR3（一种广为人知的胞质双链RNA传感器）在化疗应激条件下会转移至细胞核内。
在体外实验中，细胞核内的 TLR3 增强了癌细胞的侵袭性和增殖能力，并抑制了化疗诱导的癌细胞凋亡。同时，携带细胞核内 TLR3 的癌细胞的模型小鼠表现出肿瘤的肝脏转移增加和生存期缩短的恶性表型。
从机制上来说，磷酸激酶 JAK1 通过协同核转运因子 importin α5，介导了 TLR3 第 155 位丝氨酸（S155）的磷酸化，从而驱动其核转位。化疗应激诱导双链 RNA 在细胞核内的异常聚集，这可能促进了细胞核 TLR3 的激活。随后，细胞核 TLR3 招募蛋白精氨酸甲基转移酶 5（PRMT5）并与 c-Myc 结合，促进 c-Myc 的对称性二甲基化和多聚化，最终激活 c-Myc 下游靶基因及促肿瘤信号通路。
研究体进一步在临床样本中发现，癌细胞细胞核内高水平的 TLR3 可预测患者预后不良，表现为更短的无病生存期和总生存期，并对新辅助化疗响应较差。
综上所述，细胞核 TLR3 的发现揭示了固有免疫传感器在癌症中的非经典功能，其介导的 JAK1/TLR3/PRMT5/c-Myc 信号轴或可作为克服化疗耐药的潜在预后标志物和治疗新靶点。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41392-025-02307-7
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