上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
用于递送经过核苷修饰的 mRNA 的脂质纳米颗粒（LNP）的免疫原性，限制了 mRNA 所编码蛋白质的表达水平和持续时间，不利于 LNP-mRNA 疗法发挥治疗效果。
2025 年 7 月 18 日，中国科学技术大学宫宁强研究员作为第一作者，在 Nature 子刊Nature Biomedical Engineering上发表了题为：Mannich reaction-based combinatorial libraries identify antioxidant ionizable lipids for mRNA delivery with reduced immunogenicity 的研究论文。
该研究基于曼尼希反应的组合库，筛选出用于 mRNA 递送且免疫原性降低的抗氧化可电离脂质——C-a16，C-a16-LNP 递送 mRNA 时，会减轻细胞内活性氧（ROS）的生成，减少炎症反应，延长蛋白表达持续时间，为 mRNA 疗法和疫苗的应用提供了一种有前景的新型可电离脂质。
在这项最新研究中，研究团队利用曼尼希反应（Mannich reaction）合成可电离脂质，并对合成的六种脂质组合库进行体外和体内筛选，并报告了一种具有抗氧化特性的可电离脂质C-a16的发现，其具有显著降低的免疫原性。
当被掺入用于递送 mRNA 的脂质纳米颗粒（LNP）中时，C-a16 减轻了细胞内活性氧（ROS）的生成，从而延长了蛋白质的表达持续时间。
在小鼠体内实验中，与市售的脂质纳米颗粒（LNP）相比，将 C-a16 掺入 LNP 中，同时递送 Cas9 mRNA 和 gRNA 以编辑转甲状腺素蛋白（Transthyretin）基因，可使编辑效率提高 2.8 倍；递送 FGF21 mRNA，则使该蛋白的表达量提高 3.6 倍；在递送编码肿瘤新抗原或 SARS-CoV-2 S 蛋白的 mRNA 时，成功诱导出更强的抗原特异性免疫反应。
总的来说，该研究合成了一种具有抗氧化特性的可电离脂质C-a16，其具有显著降低的免疫原性，可作为治疗应用中递送 mRNA 的一种有前景的可电离脂质。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41551-025-01422-8
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