IF=53！曹雪涛团队再取重大进展

肿瘤细胞中Toll样受体(TLRs)等先天传感器的异常表达和亚细胞定位与肿瘤前炎症和癌症进展相关，但其机制仍在很大程度上未知。破译肿瘤微环境中的促炎介质将有助于癌症治疗的发展。

2025年7月18日，浙江大学/海军军医大学/南开大学/中国医学科学院/北京协和医学院曹雪涛团队在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=52.7）在线发表题为“Phosphorylated Toll-like receptor 3 nuclear translocation in cancer cell promotes metastasis and chemoresistance”的研究论文，该研究表明核TLR3的鉴定为癌症先天免疫传感器的非经典功能提供了新的视角，JAK1/TLR3/PRMT5/c-Myc轴可能作为潜在的预后指标和克服化疗耐药的治疗靶点。

通过对胰腺导管腺癌(PDAC)和多种其他癌症样本的免疫组织化学分析，研究团队发现癌细胞一种为人熟知的细胞质dsRNA传感器——TLR3，在化疗应激下易位至细胞核。在体外实验中，核TLR3增加了癌细胞的侵袭性和增殖性，并抑制了化疗诱导的癌细胞凋亡。同时，携带核TLR3癌细胞的小鼠肝转移增加，生存期缩短。在机制上，磷酸化激酶JAK1与核转运因子α5协同作用，在S155位点磷酸化TLR3，诱导其核易位。化疗应激诱导细胞核中dsRNA的异常聚集，这可能导致核TLR3活化。然后核TLR3募集蛋白精氨酸甲基转移酶5 (PRMT5)结合到c-Myc上，促使c-Myc的对称二甲基化和多聚化，从而激活c-Myc下游靶基因和促肿瘤信号通路。因此，临床样本中高水平的癌细胞核TLR3预示着患者预后较差，无病生存期和总生存期较短，对新辅助化疗的反应较差。

慢性炎症通常被认为是肿瘤转移和化疗耐药的促肿瘤因素。模式识别受体(PRRs)作为免疫系统的关键哨兵，能够识别外源性病原体相关分子模式(PAMPs)和内源性损伤相关分子模式(DAMPs)。这一识别事件迅速激活身体对危险信号的防御，刺激先天免疫并促进炎症反应。事实上，PRRs是信号级联反应的关键激活因子，可促进各种炎症细胞因子和趋化因子的上调。除了参与宿主防御病原体的关键作用外，PRRs还参与多种癌症相关的细胞过程，包括癌症的发生和转移。PRRs可以识别肿瘤中不稳定的基因组，矛盾地同时介导抗肿瘤或促肿瘤作用。DAMPs包括癌细胞中的异常核酸和凋亡或坏死癌细胞释放的游离DNA，可被PRRs识别，激活干扰素(IFN)通路，促进抗肿瘤免疫反应。在癌症中，PRRs在癌细胞中广泛表达，也在肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)的上皮细胞、内皮细胞和成纤维细胞中表达。它们甚至作为致癌蛋白，通过非免疫功能促进肿瘤进展。然而，几十年来对PRRs的研究主要集中在其诱导宿主防御炎症反应的活性上。与TME中的PRR功能相关的致癌途径仍需进一步研究。

Toll样受体(Toll-like receptor,TLRs)是最早发现的PRRs之一，具有识别病原体和激活先天免疫的功能。TLR在抗肿瘤或促肿瘤免疫中表现出复杂的双重作用。例如，TLR激动剂可以激活免疫细胞，包括巨噬细胞、树突状细胞(DC)、T细胞和自然杀伤细胞(NK)，从而增强癌症免疫治疗。相反，TLR可以触发促瘤性炎症，并提供肿瘤生存信号，诱导肿瘤发生，促进炎症和免疫抑制TME的形成和癌症转移。TLR和下游NF-κB信号的激活被证实能够促进肿瘤的发生。在这些TLR中，TLR3是双链RNA(dsRNA)的传感器，识别病毒dsRNA激活trf依赖的信号通路，在正常细胞生理中启动宿主抗病毒免疫反应。TLR3主要通过激活针对癌细胞的免疫反应，对肿瘤进展发挥抑制作用。TLR3信号传导诱导I型干扰素产生，激活NK细胞和DC，最终通过NK细胞或T细胞介导的细胞毒性消除肿瘤细胞。矛盾的是，新出现的证据表明TLR3也可能通过增强恶性细胞增殖和生存信号而表现出促肿瘤特性。研究团队曾经报道过，肺上皮细胞TLR3可以感知循环肿瘤外泌体RNA，从而导致肺趋化因子的产生、炎症中性粒细胞的募集和促转移生态位的形成，从而促进癌症的肺转移TLR3异常激活可诱导促炎细胞因子和肿瘤免疫抑制。然而，癌细胞异常TLRs的促瘤作用，特别是TLR3在癌症患者中的表达，以及TLRs在TME中作为致癌蛋白的潜在机制迫切需要进一步阐明。

一般认为TLR对PAMP或DAMP的识别主要发生在细胞质或内体中。然而，细胞核是癌症相关基因异常的主要发生场所，包括DNA损伤、RNA转录异常、修饰和剪接改变。研究团队鉴定出一种定位于细胞核的DNA传感器hnRNPA2B1，它可以直接识别细胞核中的病原体DNA，从而诱导干扰素的产生并引发免疫反应，清除DNA病毒的感染，这表明核内固有传感器在识别核酸和触发下游炎症反应方面发挥着重要作用。事实上，许多膜结合或细胞质的PRR能够感知细胞核变化，一旦转移到细胞核中，就会引起炎症反应。例如，cGAS 识别致病DNA或DAMP DNA，并转位至细胞核，通过同源重组抑制DNA修复，从而促进肿瘤形成。值得注意的是，据报道，细胞质TLR3的表达是乳腺癌、肺癌、和食管癌患者预后不良的预测因子，并且与肿瘤增殖、侵袭、转移和化疗耐药等表型相关，但这些研究尚未描述TLR3的亚细胞定位。研究团队的前期研究表明，TLR3也位于癌细胞的细胞核中，尤其是在新辅助化疗后。然而，TLR3为何位于恶性细胞的细胞核内以及化疗药物如何促进TLR3的核转位仍不清楚。

该研究报道，癌细胞中的TLR3在化疗应激下发生核转位，并作为致癌蛋白募集精氨酸甲基转移酶PRMT5，促进c-Myc的二甲基化和多聚化，从而促进癌症转移和化疗耐药。磷酸激酶JAK1介导的TLR3S155位点磷酸化以及核转运因子导入蛋白α5是TLR3核转位所必需的。人癌组织分析进一步证实了核内TLR3高表达与新辅助化疗疗效不佳及患者预后较差的相关性。这些发现为癌细胞中异常PRR的促肿瘤作用提供了新的见解，有望成为癌症精准治疗的潜在治疗靶点。

图1 TLR3在癌症中特别是在新辅助化疗后发生核定位（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy）

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02307-7