疫苗前沿 | 天花疫苗病毒株表达HIV抗原！中疾控邵一鸣等团队取得新进展

开发安全有效的疫苗仍然是终止人类免疫缺陷病毒（艾滋病毒）大流行的全球优先事项。在过去，所有使用蛋白质、DNA、非复制载体或其组合的HIV疫苗试验都失败了。

2025年7月2日，中国疾病预防控制中心邵一鸣、中国科学院大学徐静、北京协和医院李太生共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy上在线发表题为“Safety and immunogenicity of an HIV vaccine trial with DNA prime and replicating vaccinia boost”的研究论文。研究将HIV-1CN54env、gag和pol基因构建到DNA和复制痘苗病毒天坛载体中。

在Ia阶段，12名健康成人分别接种高剂量（n = 6）和低剂量（n = 6）重组痘苗病毒天坛疫苗（rTV），以测试其安全剂量。在Ib期，36名健康成人被分为DNA组（n = 6）、DNA- l /rTV组（n = 12）、DNA- h /rTV组（n = 12）和安慰剂组（n = 6）。DNA疫苗在第0、4和8周时肌肉注射，第12周时用分叉针头注射rTV。检测的所有疫苗均安全且耐受性良好；不良事件（AE）多为轻中度。最常见的不良反应为rTV接种部位的红疹和丘疹，以及rTV接种组腋窝肿大淋巴结。接种过天花疫苗的受试者皮损更小，愈合时间更短。DNA启动- rTV加强方案诱导抗gp120 IgG和多功能CD4+T细胞。高剂量组和低剂量组的抗- hiv IgG和T细胞应答无显著差异。此外，接种天花疫苗naïve的受试者产生了更高的T细胞应答和抗gp120抗体。该试验结果支持进一步开发含有DNA的HIV疫苗和复制痘苗病毒载体，用于进一步的临床试验。

全球HIV/AIDS大流行仍然是我们面临的最重大公共卫生挑战之一。尽管抗逆转录病毒疗法（ART）和暴露前预防取得了重大进展，但每年仍有~130万人感染人类免疫缺陷病毒（HIV）。这一流行病学悖论凸显了对有效预防性疫苗的迫切需求，这是流行病控制的唯一可持续解决方案。与许多通过疫苗接种成功控制的病原体不同，HIV对疫苗设计提出了巨大挑战，临床成功有限。已经进行了300多项HIV疫苗试验，包括11项功效试验，但大多数试验未能证明保护性免疫。为了引发更强和更广泛的免疫反应，疫苗设计的最新进展集中在诱导交叉反应性免疫反应上。多价嵌合抗原由另一种复制无能力的重组腺病毒血清型26（Ad26）载体设计和递送，该载体在非人灵长类动物中诱导了强大的细胞免疫反应，并将每次暴露的感染风险降低了94%。然而，在IIb/III期临床试验HVTN705和706中，由Ad26.Mos4.HIV和进化枝Cgp140蛋白组成的研究方案未能提供对HIV感染的保护。HIV疫苗研究中的所有这些尝试都表明，疫苗诱导的免疫力和持久性需要进一步提高。

与提供瞬时抗原暴露的复制缺陷载体相比，具有复制能力的病毒载体是HIV抗原递送的有前途的替代品，因为它们能够在人体中短时间复制以延长抗原暴露并激活适应性免疫。腺病毒（Ad）、牛痘病毒、巨细胞病毒、水泡性口炎病毒、仙台病毒（SeV）和其他具有复制能力的病毒载体都已在临床前猕猴模型或临床试验中进行了研究，每种病毒载体都为疫苗的开发提供了明显的优势。这些研究表明，来自复制无能载体的瞬时抗原暴露无法维持抗体成熟和强大T细胞反应所必需的生发中心反应。这种僵局将注意力转移到了模拟自然感染动力学的具有复制能力的载体上。通过维持抗原表达数周而不是数天，这些平台能够在淋巴组织中延长树突状细胞-T细胞相互作用，从而推动强大的记忆形成和亲和力成熟。

天坛痘苗病毒作为一种天花疫苗，早在20世纪80年代以前，中国就已使用该疫苗来消灭天花，并取得了超过1亿剂的安全性。其庞大的基因组（约190 kb）可容纳多个HIV基因（env/gag/pol），同时其复制能力使其具有持久的免疫刺激能力。具有复制能力的痘病毒通过表皮划痕刺激局部固有免疫，并通过延长抗原呈递刺激全身适应性反应。值得注意的是，接种疫苗至少45年后，痘苗病毒特异性抗体仍可检测到。临床前研究表明，编码HIV gag、pol和env的DNA引物-重组痘苗病毒天坛（rTV）加强方案可有效预防中国恒河猴感染SHIVCN97001，或导致低于对照的病毒血症。在以痘苗为基础的策略中，一个经常被忽视的因素是先前接种天花疫苗的影响。1980年以前出生的中国成年人在儿童期接种牛痘疫苗后可产生痘苗病毒特异性免疫，理论上可影响HIV特异性应答。这种复杂的免疫调节变量需要临床评估。

这项I期、首次人体临床试验研究了一种具有复制能力的基于天坛的痘苗HIV候选疫苗与DNA疫苗成分联合给药。这项随机、安慰剂对照研究解决了：（1）在未接种牛痘与接种天花疫苗的受试者中复制Tiantan载体的安全性;（2）通过DNAprime/rTV增强方案诱导持久的HIV特异性细胞和体液反应的能力，以及（3）预先存在的抗牛痘免疫的免疫调节作用。

图1 研究设计（摘自

Signal Transduction and Targeted Therapy

参考消息：https://doi.org/10.1038/s41392-025-02259-y

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撰写| iNature

校稿| Gddra编审| Hide / Blue sea

编辑 设计| Alice