中国医生发表重磅研究，曾因“小众”被拒稿

（来源：医学界）

转自：医学界

局部晚期的阴茎癌是一种预后极差的罕见癌症，针对其一线治疗方案，各大指南已有十多年没有更新。

好消息是，近期，中山大学肿瘤防治中心泌尿外科主任医师韩辉、肿瘤内科主任医师史艳侠团队在国际权威期刊Cancer Cell上发表了突破性研究成果。

对比传统疗法，其提出的新辅助治疗TNT方案（抗PD-1+抗EGFR+化疗）将病理完全缓解（pCR）率从10%提升至48.3%，客观缓解率（ORR）从50%提升至82.8%，均为迄今为止报道的最佳数据。

“这是阴茎癌治疗领域近15年来最大的进展之一。”专家们对此成果给予了高度评价。但实际上，这项早在2022年便已完成的研究，却实实在在地吃了3年“闭门羹”。

“方案的设计比较激进，争议中被拒稿过很多次。”韩辉向“医学界”回忆道。也曾有知名期刊的主编直截了当告诉他，“我们的期刊基于读者关注，‘阴茎癌’这么小众的癌症，就不会考虑发表。”

极为“凶险”的罕见癌肿

史艳侠至今仍清晰地记得她接诊的第一位阴茎癌患者——该患者已出现腹股沟转移，患处溃烂并伴有恶臭，没有手术指征，此外还伴有严重的贫血，血色素仅4-5克……“他说已经跑遍各大医院，都说没治了，就一直苦苦哀求我，能不能给他想点办法。”

在当时，史艳侠也别无他法，只能尝试对其进行化疗。幸运的是，这位患者获得了超出常规的疗效。但这样“好运”的患者并不多，“仅靠化疗，大部分患者疗效还是很差，再加上耐受问题，没有手术机会的患者生存极为艰难。”在有新疗法出现之前，史艳侠对阴茎癌印象就是“非常凶险”。

阴茎癌并不是一种常见癌肿，在发达国家的男性中患病率仅为0.1–1/10万。早期阴茎癌的治疗以手术为主，效果较好。但一旦进展到局部晚期，预后就会变得非常差，盆腔淋巴结转移患者的5年生存率低于10%。

“在以前，一旦发生转移，很多患者的生命都只能以月计算。”自2003年起，韩辉的团队就开始关注阴茎癌。

作为外科医生，他们开始的研究重点在如何改进外科技术上。“传统的全阴茎切除术手术范围大，创伤重，患者术后生活质量差；腹股沟淋巴结清扫术虽能清除转移淋巴结，但术后并发症多，如感染、淋巴水肿等，给患者带来极大痛苦。”

2008年，韩辉提出的改良腹股沟根治性清扫术被EAU（欧洲泌尿科学会）、NCCN（美国国立综合癌症网络）指南所引用。

这种手术的特点是S形切口，使用解剖标志精确分离各层并保留阔筋膜，剥离的边界与腹股沟淋巴结根治术的边界相同。使用这种改良的腹股沟解剖技术可以降低阴茎癌患者与腹股沟解剖相关的发病率。

经过回顾性随访，接受该改良手术的患者在3年内的总体生存率为92%。其中，N0和N1分期的患者生存率达到了100%，而N2和N3分期的患者生存率则分别为85%和57.1%。

2013年，韩辉又提出了保留阔筋膜的腹股沟淋巴结清扫术，通过保留筋膜结构，减少对周围组织的损伤，在减少术后淋巴水肿方面效果显著，患者术后恢复更快，生活质量有所提高。同样被EAU、NCCN指南采用。

然而，改良术式对患者长期生存率的改善有限。“对于局部晚期及转移性阴茎癌（La-PSCC）来说，单纯手术复发风险仍然很高。”韩辉介绍，“局部复发就预示着预后不良，几乎没有挽救的选择。”

自2012年起至今，国内外诊疗指南推荐的局部晚期和转移性阴茎癌的一线治疗策略为“化疗（TIP或TPF方案）新辅助治疗+手术”。

然而，一项针对N2-3M0期阴茎癌的前瞻性Ⅱ期试验显示，TIP新辅助方案的客观缓解率（ORR）仅50.0%，病理完全缓解（pCR）率仅10%，中位进展时间（PFS）为8.1个月，中位总生存（OS）期17.1个月。而且，63%的患者会出现肿瘤复发或进展，二线挽救治疗的中位OS只有5.6个月。

如何才能让这些患者能有更好的生存？韩辉与史艳侠认为，更有效的系统性治疗才是出路。

第一例病人就达到了pCR

阴茎癌95%的病理类型都属于鳞状细胞癌，已在其他多种鳞状细胞癌显现疗效的靶向治疗和免疫治疗，能否在治疗阴茎癌有所表现？

既往的研究显示，超过90%的阴茎癌病例EGFR过表达，这为使用抗EGFR单克隆抗体治疗阴茎癌提供了理论支持。

2016年，韩辉团队又在国际上最早开始研究PD-L1在阴茎癌组织中的表达。研究发现，有53.4%的阴茎癌PD-L1高表达，这提示阴茎癌中存在免疫抑制，患者可能从免疫治疗中获益。

然而，无论是单药EGFR抑制剂还是单药PD-1/PD-L1免疫治疗，其效果均极为有限。靶向单药治疗的ORR约为30%，而免疫单药治疗的ORR仅为0%至16.7%，联合疗法成为必然选择。

2017年底，又一名“走投无路”的晚期阴茎癌患者找到了史艳侠。此时，随着各种新药的不断研发上市，她手里的武器多了起来。“阴茎癌作为一种鳞癌，EGFR的表达水平特别高，最先设想的是联合使用EGFR单抗和化疗。”

这种组合韩辉已有实践，“有效率高，ORR达到了73.7%，但维持时间短，中位PFS仅6.9个月，6例患者全部在一年内复发。”

“而免疫治疗的特点之一就是维持时间长，加入免疫治疗，是不是就可能补足这个‘短板’？”韩辉和史艳侠开始了尝试。

“没有想到的是，第一例病人就获得了pCR！”这一结果让韩辉和史艳侠既意外又兴奋。

pCR（pathologic complete response），病理完全缓解，指的是经过治疗后，病灶和区域淋巴结中没有残留的肿瘤细胞，表明肿瘤已经消失。pCR的概念在癌症治疗中具有重要意义，它预示着更好的预后，更高的生存率和肿瘤复发的风险降低。

“指南上说TIP方案有10%的pCR率，但在临床上，我真的很少见过。”韩辉说。

免疫+靶向+化疗的三联疗法一开始就带来了惊喜。继而，韩辉和史艳侠又为16例高危局部晚期阴茎癌（Ⅳ期）的患者进行了相关治疗，均提示有效。

在这个基础上，韩辉和史艳侠注册开展前瞻性Ⅱ期试验，开始探索三联疗法作为新辅助治疗在高危局部晚期阴茎癌中的安全性和有效性。

近一半患者“闯关”成功

经过前期筹备，2020年8月，TNT三联疗法的前瞻性临床研究正式启动。

按照设计，这一研究将纳入29例局部晚期且此前从未接受过化疗的阴茎癌患者。对于肿瘤内科的史艳侠来说，这是一次“人数最少，入组时间很长”的临床研究。从2020年8月12日第一位病人入组，到2022年5月6日入组完成，历时近2年。

即使中山大学肿瘤防治中心已是全球最大的阴茎癌诊疗中心，年收治患者约200例，这29名患者也来之不易。

“阴茎癌在我国本就比较少见，而慕名来到我们医院的，多是已经‘千疮百孔’，不符合入组条件。”韩辉表示。

而且，局部晚期阴茎癌的治疗过程极为漫长，新辅助治疗4个周期需要12周，再加上巩固手术，每位患者的全流程治疗至少需要4个月时间。

“进入临床研究的患者，虽然药物免费，但4个月的交通、住宿、陪护、饮食等成本也不菲。”韩辉解释，而阴茎癌本就易发生在经济较为落后、卫生条件较差的地区/人群，阴茎癌患者多数经济不富裕。

“在最后入组的患者中，依然还是有因经济问题退出的。”韩辉无奈地表示。

最终，研究团队从54例初具资格的患者中筛选出了29位患者，中位年龄57岁（31-71岁），均为局部晚期，都伴有腹股沟或盆腔淋巴结转移。

其中，24例（82.8%）完成了4个周期的新辅助TNT治疗并接受了巩固手术，其余5例因疾病进展、3级乏力或退出提前终止。手术患者均达到R0切除。

数据一步一步验证了韩辉和史艳侠最初的想法。29例患者中，14例（48.3%）达到pCR，24例（82.8%）达到ORR。截至2024年6月30日，中位随访39.97个月，2年PFS率65.5%，2年OS率72.4%。

对比现行指南的标准治疗（TIP化疗+巩固手术），pCR率提升近5倍，ORR率提升65.6%，生存期也是成倍提升。

研究显示，中位PFS和OS都未到终点。中位OS的计算方式是指50%的患者死亡时的生存期，而直至近40个月的随访，29例患者中仅有9例（31%）死亡，未达到中位。

简而言之，TNT方案的中位OS将远大于40个月。仅用40个月计算，对比TIP方案的17.1个月，也将生存期延长了1倍多。

“全部都是没有手术切除机会的高危病人，传统疗法生存期极短。而我们第一例使用TNT方案的患者至今已存活8年了，在以前，这是个不可想象的数字。”史艳侠说。在她看来，达到pCR的患者将得到更好的预后、更长的生存期，可以说是已经“过关”了。

一切为了患者利益

2025年4月，这一研究成果在Cancer Cell上发表，被评价为“阴茎癌治疗领域近15年来最大的进展之一”，也被认为“一定会改写现行指南”。

在此之前，韩辉被拒稿了很多次。曾有期刊主编对他说：“研究很有价值，但领域太小众了，可能会影响杂志的引用率，我因此拒绝你，你会失望吗？”

对此，韩辉的回答是，发表研究成果是希望研究能否给更多的患者带来生命的的光芒，总有同行能认识到它的价值。

“要改变阴茎癌患者们的世界。”韩辉说。

自2003年从事这项工作以来，韩辉见过太多的悲剧，“阴茎癌在全世界都是一个难题，很多患者发现患病时才四五十岁，却活不过半年，一个家庭都可能因此垮掉。一个好的方案，将改变一个人甚至一个家庭的生存状态，此间的意义，不是我发多少分的文章所能代替的。”

文章投稿过程中，有同行评议专家认为三联方案过于激进，“两两联合还没有相关前瞻性研究，为何直接进行三联？”

其实，韩辉已进行过不少相关探索，靶向+化疗被证实复发过快，获益不足；免疫+化疗则有多中心的回顾性研究。

根据临床反馈和研究数据，三联疗法的效果最为显著，韩辉表示，“局部晚期和转移性的阴茎癌恶性程度高，治疗手段少。我们更早的将研究重点放在一线治疗的探索上，较常规的思路来看，可能是有些激进。二线治疗目前还没有标准方案，我们认为，只有一线治疗取得突破才能最大程度控制肿瘤进展，给患者最大生存获益。”

因此，在韩辉看来，不能为了研究程序而给患者利益让路。“如果期刊是对数据有疑问，我已经做好了随访60个月的准备。”他说，“只要我们的数据够扎实，就一定能获得认可。”

“在真实世界里，已经有很多没有入组的病人也应用了这一方案，可重复性很高。而如果为了做研究，将部分病人纳入对照组（常规化疗），我们认为是与患者利益有冲突的。”韩辉表示。

接下来，韩辉和史艳侠已准备好在其他方向发力，譬如ADC药物、抗血管生成药物等新兴药物的联用，二线或后线治疗的探索等等。

“一次的成功，并不足以改变所有阴茎癌患者的预后，我们还有很多可以去做的事情。”史艳侠说。