Cell Stem Cell ｜ Wnt和BMP信号决定肠道潘氏细胞和杯状细胞共同祖先的分化命运

撰文丨雪月

Lgr5 阳性的肠道干细胞可以分化为吸收型肠上皮细胞以及不同类型的分泌细胞：包括杯状细胞（ Goblet 细胞）、潘氏细胞（ Paneth 细胞）、肠内分泌细胞和 簇 细胞（ Tuft 细胞）。干细胞的特性并不是由细胞本身决定的，而是由隐窝底部的局部间充质信号调控，尤其是 Wnt/ 增强素（ R-spondin ）类激动剂和骨形态发生蛋白（ BMP ）拮抗物的作用。

随着干细胞的后代远离隐窝底部，特异性的转录因子会驱动其形成不同的表达谱和细胞特性。首先， ATOH1 因子决定了分泌谱系和吸收谱系的分化方向，这是一个关键的分化节点，尽管杯状细胞和吸收型细胞共享大量顺式调控元件（主要是增强子）。接着，高水平的 NEUROG3 或 POU2F3 表达会分别推动细胞向肠内分泌细胞或刷状细胞分化。例如， NEUROG3 阳性的前体细胞会激活肠内分泌细胞特异性的顺式调控区域。

潘氏细胞虽然表型上和肠内分泌细胞或刷状细胞一样具有专一性，但它们在隐窝底部是独特的长寿命细胞。多种扰动（如缺失 Gfi1 或 Sox9 等转录因子基因，或发生组蛋白赖氨酸突变）都会导致潘氏细胞的数量或形态发生变化。然而，尚未发现有任何一个因子是潘氏细胞特有的，甚至没有在潘氏细胞中表达；而且在这类突变小鼠中，通常也可见杯状细胞的缺陷。

近日， 来自 Dana-Farber 肿瘤研究所的Ramesh A. Shivdasani团队在Cell Stem Cell上发表 了文章Intestinal secretory differentiation reflects niche-driven phenotypic and epigenetic plasticity of a common signal-responsive terminal cell，发现肠道的杯状细胞和潘氏细胞源自同一种ATOH1阳性的分泌前体细胞，其命运由Wnt和BMP信号微环境动态调控，体现出终末细胞高度的表型与表观遗传可塑性。

作者使用 Atoh1Cre;R26Tom 小鼠，通过 Tamoxifen 诱导标记肠上皮分泌谱系细胞，分离出 tdTom+ 细胞后进行 scRNA-seq 分析 。 分析发现潘氏细胞和杯状细胞在转录组和表观遗传层面高度重叠，表明它们可能源自一种共同的、 ATOH1 依赖的终末细胞 。 接下来作者对 Atoh1 标记的 ISC 和分化细胞进行染色质开放性分析 。 结果发现 杯状细胞和潘氏细胞共享大部分染色质开放区域，但对 Wnt/BMP 信号显示出相反的响应性，说明表观可塑性受到 微 环境信号调控 。 于是作者 培养小鼠或人源肠类器官，分别在 Wnt-high/BMP-low 与 Wnt-low/BMP-high 条件下诱导 ATOH1 表达并进行 RT-qPCR 。 分析显示潘氏细胞标志物在 Wnt-high/BMP-low 条件上调，杯状细胞标志物在 Wnt-low/BMP-high 条件上调，证实 Wnt/BMP 梯度塑造终末细胞特征 。

接下来作者用白喉毒素特异性清除 Grem1 表达的间质细胞，观察肠隐窝内分泌细胞表型变化 。 发现 潘氏细胞快速转化为杯状细胞表型，说明正常间质 微 环境通过 Wnt/BMP 维持潘氏细胞命运 。 作者 对标记成熟潘氏细胞的 Atoh1Cre;R26Tom 小鼠注射抗 RSPO2/3 抗体 。 结果 潘氏细胞失去 LYZ1 表达，迁移出隐窝底部并转化为 MUC2+ 杯状细胞样细胞，进一步证明潘氏细胞和杯状细胞间具有可逆性 。

接下来作者在人类肠干细胞中诱导 ATOH1 表达，并在不同信号条件下进行 bulk RNA-seq 。 结果显示 多数杯状细胞和潘氏细胞基因呈显著表达升高，确认其表型是可塑性的终末命运，而非不可逆分化结果 。

最后作者 使用 Slingshot 和 CellDancer 工具分析 scRNA 和 snATAC 数据，重建分化轨迹和基因表达动力学 。 分析发现 杯状细胞与潘氏细胞沿共同谱系分化，在分化末端受 Wnt/BMP 调控走向不同命运，支持共享前体 和 可逆终末状态模型 。

本研究发现肠道的 杯状 细胞与 潘氏 细胞并非由独立前体决定命运，而是源自同一种ATOH1+信号响应型终末细胞，其表型和表观遗传状态可在Wnt和BMP信号调控下可逆转换，体现出极高的 微 环境依赖性和细胞可塑性 。

https://doi.org/10.1016/j.stem.2025.03.005

制版人：十一

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