陆发隆/孙强/刘真合作开发新技术突破表观遗传障碍实现高效体细胞克隆

在自然 环境中 ， 哺乳动物 通过严格的 有性 生殖繁衍后代，有效地保障 种群的遗传多样性。 但在 农业 畜牧业、濒危动物保护、 宠物复制、 疾病模型创制和再生医学研究等 诸多领域 ，人们 往往 需要获得基因组 遗传物质 完全一致的个体。 体细胞克隆 技术便是 通过将 体细胞核移植到去核卵母细胞中 ，经 重编程 形成 全能性的 胚胎 ， 进而 发育成与供体细胞 核基因组 完全相同 的克隆动物 。 然而， 长期以来， 体细胞克隆技术因其克隆效率低下，严重制约了这一技术在实际生产和科研中的广泛应用。 因此， 如何提高体细胞克隆的效率 是这一领域 的核心 问题。

2 025 年 7 月 8 日，中国科学院遗传与发育生物学研究所 陆发隆 团队和中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心 孙强 团队和 刘真 团队合作在 Advanced Science 上发表了题为 Efficient somatic cell nuclear transfer by overcoming both pre- and post-implantation epigenetic barriers 的研究论文。该研究 通过 组合 技术策略 同时突破了体细胞克隆胚胎发育过程中着床前和着床后表观遗传障碍，实现了目前最高水平的小鼠体细胞克隆胚胎出生率，为哺乳动物高效体细胞克隆提供了一种切实可行的技术策略。

体细胞克隆胚胎具有完整的卵母细胞细胞质以及与供体细胞一致的基因组 DNA 序列， 其 发育效率低下主要源于表观遗传异常导致的基因表达紊乱 。 此前 ， 张毅实验室和高绍荣实验室的研究 率先 发现 ， 在着床前体细胞克隆胚胎中存在 H3K9me3 、 H3K4me3 和组蛋白乙酰化等多种组蛋白修饰异常， 干预这些异常组蛋白修饰可 有效 改善胚胎的着床前发育。 进一步， 张毅实验室发现小鼠体细胞克隆胚胎中非典型基因印记 缺失 ；进而 周琪 实验室 、李伟 实验室 和陆发隆实验室 合作 ， 通过 在供体细胞中多基因 杂合敲除 以 模拟主要非典型印记基因的印记表达状态 ， 证明 修复 非典型 基因印记 能够 有效 改善 体细胞克隆 胚胎的 着床后发育。 然而，之前尚未有研究能同时解决着床前与着床后的表观遗传障碍，且现有用于修复着床后非典型印记的方法技术难度极大。

此 项 研究中， 研究团队 通过 对体细胞克隆胚胎施以 组蛋白 去乙酰化酶抑制剂 曲古抑菌素 A (Trichostatin A, TSA) 处理 ，同时向胚胎中注射编码 H3K9me3 去甲基化酶 Kdm4d 和 H3K4me3 去甲基化酶 Kdm5b 的 mRNA 干预异常组蛋白修饰， 有效解决了体细胞克隆胚胎着床前 发育 表观遗传障碍 。 同时 ，利用 四倍体补偿技术替换 了克隆 胚胎的滋养层细胞， 有效 解决了 克隆 胚胎胎盘组织 中非典型 基因 印记 缺失 问题，从而 有效解决了体细胞克隆胚胎着床后发育表观遗传障碍 。通过这种组合 体细胞克隆 胚胎 表观遗传障碍干预 技术 策略 ，实现了 体细胞 克隆 小鼠 移植胚胎 约 30% 的出生率。

图 1 . 本研究的方法示意图

本研究首次在单一 体细胞克隆 胚胎内同时克服了着床前和着床后 发育 的主要表观遗传障碍，且无需对供体细胞进行额外的遗传修饰，极大提高了哺乳动物体细胞克隆的整体效率 ，为 今后 大型 哺乳 动物 通过体细胞克隆进行成本可控的高效繁殖提供了切实可行的新技术策略。

中国科学院遗传与发育生物学研究所 李雅梅 博士 （现为 中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心博士后 ） 、 中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心 博士研究生孙诗羽、一级实验师许玉婷， 以及 中国科学院遗传与发育生物学研究所张吉祥 博士 为论文共同第一作者。 中国科学院遗传与发育生物学研究所 陆发隆 研究员 与 中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心孙强研究员和 刘真研究员 为论文通讯作者。

原文链接：http://doi.org/10.1002/advs.202504669

制版人： 十一

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