星海论坛·圆桌对话丨从耐药困境到全程管理，晚期乳腺癌治疗的突围之路

前言

近期，大连星海医学论坛第六届肿瘤综合治疗学术会议在滨城大连圆满落幕。这场汇聚乳腺肿瘤领域顶尖专家、学者与临床工作者的学术盛会，聚焦乳腺癌诊疗最前沿进展，展开了一场深度的思想碰撞与经验共享。医脉通特邀北京大学肿瘤医院宋国红教授、中国人民解放军总医院赵卫红教授、中国医学科学院肿瘤医院王佳玉教授围绕晚期乳腺癌的治疗新策略、耐药应对方案及联合治疗优化等核心议题展开圆桌对话，以临床实践为锚点，为临床实践中如何为不同亚型乳腺癌患者制定精准诊疗策略提供宝贵经验。

医脉通：晚期乳腺癌治疗方案日益多样化，其中，新型靶向内分泌药物为HR阳性晚期乳腺癌治疗带来新的选择。这类药物如何通过其独特的作用机制进一步提升疗效？在临床序贯治疗中，如何根据患者的疾病特征和治疗反应精准把握其使用时机，以实现最佳治疗效果？

宋国红教授

北京大学肿瘤医院

对于HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌，内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂已成为目前一线的标准治疗选择，即使对于存在内脏危象的患者，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗相比化疗在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面同样具有明确优势。然而，当CDK4/6抑制剂治疗失败后，耐药问题便成为后续治疗的主要挑战。

随着针对耐药机制的新型靶向药物不断研发，临床有了更多能够为患者带来生存获益的新选择。发生CDK4/6抑制剂耐药的重要机制之一是PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路的异常活化，该通路的过度激活会促进肿瘤细胞异常增殖，进而导致耐药。针对PAM通路的异常活化，目前已有PI3K抑制剂、AKT抑制剂等新型靶向药物问世。

对于存在PIK3CA突变的患者，内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂一线治疗的基础上再联合伊那利塞，相比单纯的内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂，能够显著延长PFS[1]。而对于CDK4/6抑制剂治疗失败且存在PAM通路异常活化的患者，氟维司群联合AKT抑制剂卡匹色替对比氟维司群单药，亦显示出PFS的显著延长[2]。

CDK4/6抑制剂耐药的另一重要耐药机制是雌激素受体1（ESR1）基因突变。针对ESR1突变患者，新型口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）类药物展现出生存获益，相较于氟维司群，单纯应用新型口服SERD即可显著延长PFS[3]。并且，随着内分泌耐药机制研究不断深化，我们也正在探索新型口服SERD与其他靶向药物联合使用的潜力，以期进一步提升PFS及OS获益。

值得关注的是，基因检测在治疗决策中发挥关键作用。对于晚期一线治疗患者，建议早期检测PIK3CA基因突变，若存在突变可联合伊那利塞；而ESR1突变作为获得性突变，通常出现于CDK4/6抑制剂治疗失败后的后线阶段，因此建议在内分泌耐药患者的后线治疗中进行ESR1突变检测，若检测到突变则联合新型口服SERD以争取进一步获益。

综上，通过精准的基因检测识别PIK3CA、ESR1等突变，并结合新型靶向药物的个体化应用，HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者的生存期有望得到持续改善，实现长期生存目标。

医脉通：耐药是晚期乳腺癌治疗中不可回避的难题。针对HR阳性、HER2阳性及三阴性等不同亚型乳腺癌的耐药机制，目前有哪些新的应对策略和研究进展？临床实践中如何有效延缓耐药的发生？

赵卫红教授

中国人民解放军总医院

晚期乳腺癌耐药问题在疾病进程中几乎不可避免，是临床高度关注的重要议题。晚期乳腺癌耐药机制复杂且尚未完全明确，当前研究主要聚焦于不同分子分型乳腺癌的耐药特点及应对策略。

如宋国红教授所言，目前针对HR阳性乳腺癌耐药机制的探索较为深入，例如ESR1获得性突变是HR阳性乳腺癌耐药的重要机制之一，ESR1突变在初治的原发性ER阳性乳腺癌中发生率较低[4]，但在接受 CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗后出现转移的患者中，发生率显著提升至20%-50%[5]。目前已有口服SERD类药物可作为后续治疗选择，如elacestrant、Imlunestrant以及Camizestrant等，针对ESR1突变患者，此类药物相较标准内分泌治疗方案显著提升PFS且安全性可控。

此外，如何监测耐药的发生也成为了临床重点关注的问题。2025年ASCO大会上，SERENA-6研究通过ctDNA动态监测来追踪ESR1突变状态，并在检测到ESR1突变时（尚未出现临床或影像学疾病进展），将CDK4/6抑制剂联合的内分泌治疗方案从AI转换为Camizestrant可显著改善患者预后[6]。研究结果提示，基于ctDNA监测的早期耐药预警和及时干预的创新治疗策略或将成为肿瘤治疗领域的新范式。

其次，PAM通路异常不仅影响HR阳性乳腺癌患者，同时也是HER2阳性乳腺癌发生耐药的重要机制，提示预后较差[7]，且中国人群该通路突变率较高。目前针对PAM通路的PI3Kα抑制剂伊那利塞（Inavolisib）及AKT抑制剂卡匹色替（capivasertib），均已在中国获批上市，为此类患者提供了新选择。

针对无上述通路异常的患者，DESTINY-Breast系列研究显示，ADC药物在HER2低表达乳腺癌患者中展现出明确突出的疗效。HER2阳性乳腺癌耐药主要与靶点改变（如丢失或突变）相关，临床应对措施包括将大分子靶向药物更换为小分子药物、联合治疗及应用新型ADC药物等。三阴性乳腺癌因分型复杂，耐药机制尚未明确，是当前研究的难点与重点方向，亟需进一步探索。

由此，针对不同分子分型乳腺癌的耐药机制开展精准监测与靶向治疗，是改善患者预后的关键策略。

医脉通：晚期乳腺癌治疗中，联合治疗模式逐渐成为主流。不同治疗手段联合时，如何权衡疗效与安全性？如何基于患者个体基因特征、疾病进展情况，通过多学科协作，实现联合治疗方案的优化？

王佳玉教授

中国医学科学院肿瘤医院

晚期乳腺癌治疗中，安全性评估与多学科协作是改善患者生存质量的核心环节。晚期患者治疗方案的制定需综合考量多重因素，包括肿瘤进展程度、负荷状态、分子分型变化及患者经济条件等，而安全性是其中不可忽视的关键因素。不同治疗方案的安全谱存在显著差异：如ADC药物的安全谱因类型不同而表现各异，部分以胃肠道反应为主，部分则黏膜反应突出；内分泌治疗及内分泌靶向药物的毒性特征亦各有侧重。

因此，临床需根据患者基础状况调整选择：存在胃肠道功能障碍的患者应避免胃肠道反应重的药物；有心脏风险者需重点监测心功能并规避心脏毒性叠加的药物；既往治疗遗留外周神经毒性的患者，后续治疗应避免同类毒性药物连续使用，以防止神经损伤的累积效应，确保神经功能的可逆性恢复。

晚期乳腺癌治疗的核心目标是通过延长生存期并保障生活质量实现“长期生存”，多学科协作在该过程中发挥关键作用。针对不同转移部位的局部病变，需联合相关科室制定干预方案：骨转移可通过骨科对症治疗或放疗科局部放疗缓解疼痛、改善骨质破坏及脊柱支撑功能；肝/肺转移若肿瘤负荷小且缓解期较长，可在系统治疗基础上联合介入治疗或局部消融；淋巴转移、胸壁复发等则需放疗科或外科评估局部治疗可行性。对于单发肺转移等难以鉴别原发或转移的病变，通过外科手术获取病理诊断尤为重要，部分患者术后病理可能提示为肺原发癌，这将为临床医生提供关键的诊断依据，从而及时调整整体治疗策略与方向。

值得注意的是，多学科协作在疾病不同阶段的侧重点存在差异：早期阶段（如新辅助、术后辅助等）的协作可能直接影响远期生存，甚至为治愈创造机会；而晚期阶段的协作更聚焦于改善生活质量、延长缓解时间，通过局部干预与系统治疗的结合，最终实现患者生存期延长与生活质量保障的双重目标。

专家简介

宋国红 教授

• 北京大学肿瘤医院 乳腺肿瘤内科

• 主任医师，科副主任，大内科教研室副主任，博士学位，硕士生导师

• 主持国家自然科学基金项目及留学人员基金

• 美国国立卫生研究院NIH国家癌症研究所NCI访问学者

• 北京癌症防治学会乳腺癌精准靶向诊疗专业委员会主任委员

• 中国女医师协会乳腺疾病研究中心常务委员

• 北京乳腺病防治学会内科专业委员会常务委员

• 北京乳腺病防治学会健康管理专业委员会常委

• 中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委

• 中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会常委副秘书长

• 北京中西医慢病防治促进会乳腺癌精准防治全国专家委员会副主任委员

赵卫红 教授

• 中国人民解放军总医院 肿瘤学部

• 主任医师 肿瘤学博士 研究生导师

• 中国医药教育协会肿瘤临床科研专业委员会主任委员

• 中国抗癌协会康复会学术指导委员会副主委

• 中国抗癌协会临床化疗委员会青年委员会常委

• 中国抗癌协会第二届肿瘤药物临床研究专业委员会委员

• 北京乳腺病防治学会理事

• 中国老年肿瘤学会执行委员会委员

• 解放军总医院伦理委员会委员

• 担任中华乳腺病杂志、解放军医学杂志、中华微生物与免疫杂志等多家 学术刊物编委和审稿专家

王佳玉 教授

• 中国医学科学院肿瘤医院 内科

• 医学博士，主任医师，硕士生导师

• 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会常委

• 中国中医药研究促进会 乳腺病分会常委

• 北京乳腺病防治学会健康管理专业委员会常委

• 北京乳腺病防治学会肿瘤免疫治疗专业委员会常委

• 中国女医师协会乳腺疾病研究中心常委

• 北京医学会奖励基金会脑转移瘤分会副主任委员

• 《中华乳腺病杂志》编委

• 《中国医学论坛报.肿瘤周刊》特约编委

• 《中华肿瘤杂志》审稿人

• 《临床药物治疗杂志》审稿人

参考文献：

[1] N.C. Turner, S.-A. Im, K.L. Jhaveri, et al., Inavolisib-Based Therapy in PIK3CA-Mutated Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2024;391:1584-96. DOI: 10.1056/NEJMoa2404625.

[2] Turner N C, Oliveira M, Howell S J, et al. Capivasertib in Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer[J]. The New England Journal of Medicine, 2023, 388(22): 2058-2070.

[3] Bidard FC, Kaklamani VG, Neven P, et al. Elacestrant (oral selective estrogen receptor degrader) Versus Standard Endocrine Therapy for Estrogen Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: Results From the Randomized Phase III EMERALD Trial [published correction appears in J Clin Oncol. 2023 Aug 10;41(23):3962. doi: 10.1200/JCO.23.01239]. J Clin Oncol. 2022;40(28):3246-3256. doi:10.1200/JCO.22.00338

[4] Zundelevich A,et al. ESR1 mutations are frequent in newly diagnosed metastatic and loco-regional recurrence of endocrine-treated breast cancer and carry worse prognosis. Breast Cancer Res. 2020 Feb 3;22(1):16. doi: 10.1186/s13058-020-1246-5. Erratum in: Breast Cancer Res. 2020 Mar 12;22(1):28. doi: 10.1186/s13058-020-01265-y.

[5] Wander SA, Cohen O, Gong X, et al. The genomic landscape of intrinsic and acquired resistance to cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors in patients with hormone receptor-positive metastatic breast cancer. Cancer Discov 2020;10:1174-1193.

[6] Nicholas Turner, Erica Mayer, Yeon Hee Park, et al. Camizestrant+CDK4/6 inhibitor (CDK4/6i) for the treatment of emergent ESR1 mutations during first-line (1L) endocrine-based therapy (ET) and ahead of disease progression in patients (pts) with HR+/HER2-advanced breast cancer (ABC): Phase 3, double-blind ctDNA-guided SERENA-6 trial. 2025 ACSO. Abstract #LBA4.

[7] Brufsky A M, Dickler M N. Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer: Exploiting Signaling Pathways Implicated in Endocrine Resistance[J]. The Oncologist, 2018, 23(5): 528-539.

编辑：Ariel

审校：宋国红教授/赵卫红教授/王佳玉教授

排版：KIKI

执行：Squid

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