中国创新药被FDA拒绝的真相

7月10日，FDA公布了202封完整的回复函（CRL），针对2020年至2024年期间提交给FDA药品或生物制品的审批申请。

所有CRL均详细说明了药品未通过的原因及建议。对此，FDA局长Marty Makary表示，过去药企如同在审批迷宫中猜谜，资本与创新都需要可预测性。“今天我们推动的透明革命，终将让有效疗法更快抵达患者。”

根据FDA研究人员2015年的一项分析，申办方在公开宣布其申请未获批准时，常常回避了FDA给予的85%关于安全性和有效性的问题。

而此次CRLs的公开，也让申办者无法再向利益相关者和公众，歪曲FDA决策的真相。

在首批公布中，共涉及四家中国药企，分别是浙江创新生物、绿叶制药、百奥泰及康方生物。

从拒绝理由来看，涵盖了临床设计、生产质控，标签规范等多方面。

/ 01 / 三次被拒，质量仍不过关

浙江创新生物申报的盐酸万古霉素注射液（NDA 210274）先后于2018、2020和2021年三次被FDA拒绝批准。

FDA两次回复中指出，生产设施发现不合规情况，然而企业此前的回应未完全解决所有缺陷。

合规意识不足也是被拒的重要原因。

处方信息问题上，FDA认为当前提交的PI未完全符合格式和内容规定，需按照21 CFR 201.56(a)、(d)和201.57的相关法规要求进行改正。

包装标签问题上，当前容器标签的储存温度单位标注不规范，如“68°”后缺少华氏度符号（F）。

此外，安全性报告不足，浙江创新生物提供的报告没能充分涵盖所有适应症和研究，在定性定量结合上存在不足。

/ 02 / 安全隐患遭质疑

绿叶制药的利培酮缓释注射悬液（NDA 212849）也被FDA拒绝了两次。而它的问题更棘手。

FDA指出该药存在严重的安全隐患，主要是因为在关键临床研究 LY03004/CT-USA-102 中，3名患者出现了异常、无法解释的药物血药浓度突增（spikes）。

针对这一现象，FDA不认可受试者吸食可卡因抑制CYP2D6引起利培酮浓度的飙升，潜在“剂量突释”（dose dumping）风险仍未排除。

因此该药物安全性存疑，需提供全部境外临床试验详细报告（中国、欧盟等）以及不良事件。

鉴于申请药品与参比制剂之间的BE问题未解决，FDA无法认可这些新剂量与参比制剂之间具有足够的生物等效性。

而针对处方信息问题，因为整个申请尚未达到“基本合格”（otherwise adequate）状态，FDA没有过多的进行赘述。只是提出了格式上的要求：“建议使用SRPI 检查表 确保标签的格式符合当前的法规与指南；根据[21 CFR 314.50(l)(1)(i)]的要求标签内容。”

其他方面，绿叶制药使用相关风险分析不完整，需补充并可能进行人体因素验证研究；标签、商品名等需在申请完善后进一步审核，

/ 03 / 分析方法不可靠

百奥泰申报的BAT1706（贝伐珠单抗生物类似物）在2021年被FDA拒绝批准，关键问题出现在分析方法上。

在验证分析BAT1706（申报药）与EU-Avastin（欧洲参比药）浓度的生物分析方法时，在正常人血清中进行的选择性实验数据未满足接受标准，所以FDA认为Study BAT1706-001-CR 的PK数据不被采信。

FDA认为没有足够的PK证据来说明BAT1706与US-Avastin在安全性、纯度和效力上无临床意义差异。

此外，FDA指出百奥泰在微生物学与产品质量方面存在未详细说明的缺陷，包括药物substance（DS）和药物产品（DP）的生产及控制策略问题，以及HILIC方法在使用不同来源标记试剂时的性能缺乏支持数据等。

/ 04 / CMC问题

康方生物的AK105（派安普利单抗）在2024年1月同样收到CRL。

AK105被拒绝的原因是对当前临床方案的不满足。

回复中提到，目前AK105在转移性非角化型鼻咽癌患者中的临床数据显示未能显著优于现有治疗，因此不符合加速批准条件，建议开展一项包含足够美国患者的多区域随机对照试验，以PFS和OS为终点，进一步验证其临床疗效和安全性。

在生产基础方面，FDA认为康方生物目前尚无充足、可控且稳定的生产细胞库，用于生产AK105，需提供数据和信息。

回复内容还涉及格式上的更正，要求按照SRPI进行更改并需提交安全性更新信息，包括不良事件、暴露信息、全球使用情况等。

值得庆幸的是，今年4月24日，美国FDA宣布批准AK105的两项适应症。分别为单药治疗成人转移性非角化性鼻咽癌，以及联合顺铂或卡铂和吉西他滨用于复发或转移性非角化性鼻咽癌（NPC）成人患者的一线治疗。

整体来看，国内药企被FDA拒绝的原因，大多数与安全性和有效性问题、生产缺陷以及生物等效性问题有关。

正如FDA局长所说，这种透明革命无疑会进一步提高业内以及公众，对其决策的认识。而对于药企来说，CRL不是终点，而是不断优化完善的起点。