Nature | 神经元通过线粒体转移激活癌细胞代谢可塑性和转移潜能

撰文 | 阿童木

癌细胞的代谢可塑性 被认为是其异质性和适应性表型形成的基础。尽管肿瘤细胞通常依赖糖酵解获取能量，近年来研究表明它们可以根据环境变化灵活切换代谢模式，例如激活氧化磷酸化（OXPHOS）通路等。这种代谢可塑性有助于癌细胞适应转移等生理压力，是驱动癌症进展的重要因素【1】。

目前对癌细胞代谢可塑性的理解主要集中于细胞自主机制，即癌细胞通过调控代谢酶活性或利用替代底物实现代谢重编程【2】。而关于非细胞自主机制的研究则相对滞后，尤其是 肿瘤微环境中不同细胞间的代谢交流对癌细胞代谢状态的调控作用仍有待深入研究 。例如，成纤维细胞和免疫细胞可通过分泌代谢物、细胞因子或生长因子，协助癌细胞适应能量需求。这类机制可能为干预癌症转移提供新思路，但其具体分子基础尚不明确。

近年来，神经系统在肿瘤代谢中的作用引发了广泛关注。大量研究表明，肿瘤组织的神经分布与癌症侵袭性密切相关【3】。神经元不仅参与信号传导，还可通过代谢物直接支持癌细胞的能量供给。临床观察发现，神经富集的肿瘤往往预后较差，而靶向消融肿瘤内神经可显著抑制肿瘤生长。研究表明，去除前列腺肿瘤中的神经会导致肿瘤代谢障碍，线粒体功能受损，肿瘤细胞代谢偏向糖酵解途径【4】。这些发现提示，神经系统可能通过特定机制持续支持癌细胞的代谢活动，但具体机制仍有待研究。

近日，南阿拉巴马大学 Simon Grelet 和 德克萨斯 大学麦戈文医学院 Gustavo Ayala 等在

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Nerve-to-cancer transfer of mitochondria during cancer metastasis

作者采用A型肉毒杆菌毒素（BoNT/A）对三阴性乳腺癌（TNBC）4T1模型进行去神经处理，观察到肿瘤生长显著抑制，转录组分析显示乳腺癌细胞整体代谢活性下调，三羧酸循环受抑制最为显著。组织病理学分析表明，去神经处理将侵袭性病变发生率从55%降至12%，提示 神经支配在乳腺癌进展中发挥了关键作用 。

为进一步探讨癌细胞对神经支配依赖性背后的代谢机制，作者建立了4T1细胞与SVZ神经干细胞（NSCs）共培养模型。结果发现，SVZ-NSCs在癌细胞刺激下迅速分化为神经元并表现出典型功能特征。 共培养的癌细胞线粒体呼吸能力增强 ，提示其代谢对神经元供能存在依赖。此外，癌细胞诱导神经元表达轴突导向因子，进而提高肿瘤内神经密度和侵袭性。共培养后， SVZ-NSCs线粒体质量和mtDNA拷贝数显著上升 ，形态由球状转变为细长管状，反映其代谢方式由糖酵解转向OXPHOS，凸显神经系统在肿瘤代谢可塑性调控中的关键作用。

进一步研究显示，神经元可通过隧穿纳米管向癌细胞转移线粒体。流式细胞检测表明，约0.96%的癌细胞获得eGFP标记的线粒体，归一化后相当于31.4%的供体细胞发生转移。该过程主要依赖细胞直接接触，干扰纳米管形成会降低转移效率，但不影响细胞活性。此外，不同细胞系均能向癌细胞转移线粒体，但神经元来源细胞转移效率最高。人类癌细胞系中亦验证了线粒体转移的发生，进一步证实了 神经驱动的线粒体转移在癌症代谢支持中的关键作用 。

在使用缺乏mtDNA的ρ0 4T1癌细胞与ρ+ SVZ-NSCs共培养后，作者观察到癌细胞mtDNA和线粒体形态恢复正常，线粒体具备完整的呼吸和增殖功能。体内研究显示，前列腺癌中靠近神经的癌细胞线粒体含量更高，BoNT/A去神经处理降低线粒体负荷，提示线粒体转移的作用。利用eGFP标记神经元，作者在BALB/c小鼠中证实癌细胞可获取宿主神经源线粒体，Nanopore测序确认了mtDNA转移，估算约35%的线粒体来自神经元，明确了 神经系统在支持肿瘤线粒体负荷和癌症代谢中的重要性 。

传统线粒体追踪方法仅限于实时分析线粒体转移动态，难以实现功能验证和谱系标记。为克服该限制，作者开发了 MitoTRACER遗传报告系统——受体细胞持续表达红色荧光蛋白（DsRed-Express2），从供体细胞接收线粒体会触发红色荧光表达移除，并激活这些细胞中eGFP绿色荧光蛋白的永久表达 。 该系统基于Cre-loxP机制，癌细胞在获得神经源线粒体后红色荧光信号被移除，并永久表达eGFP，实现稳定标记 。延时成像与流式检测验证该系统可敏感捕捉线粒体转移，且具有较高的特异性与稳定性，为后续追踪研究提供了有力工具。

利用MitoTRACER系统，作者分选出 接受神经源线粒体的4T1“绿细胞 ”（ GFP + 细胞） ，并评估其功能特征。结果显示，绿细胞具更强的非贴壁生长能力与干性特征，乳腺球形成能力显著提升。其线粒体呼吸增强，ATP水平升高，氧耗率和细胞外酸化率上升，反映出更活跃的能量状态。此外，“绿细胞”的氧化还原平衡得到改善（GSH/GSSG比值增加），对氧化与剪切应激的抵抗力增强。尽管体外侵袭能力无显著差异，但体内异种移植实验显示“绿细胞”转移潜能更高。人类乳腺癌样本分析亦发现转移性癌细胞线粒体负荷升高。可见， 神经元向癌细胞的线粒体转移可能通过增强受体癌细胞的代谢可塑性和应激抵抗力，促进癌症转移 。

作者进一步利用MitoTRACER系统对乳腺癌异种移植模型进行谱系追踪，发现原发灶中仅5.4%的 “绿细胞” 在肺（27.3%）与脑（46.0%）转移灶中明显富集。在B16-F10黑色素瘤模型中亦观察到脑转移灶 中“绿细胞” 比例上升，尽管整体转移率较低。该结果表明， 神经源性线粒体可通过增强癌细胞代谢韧性，促进远端尤其是脑部转移 。

综上所述，本研究 通过乳腺癌去神经和神经-癌症共培养模型，系统性揭示了神经元通过线粒体转移显著 提升癌细胞的代谢可塑性、能量稳态与应激抵抗能力，进而促进其远端转移 。值得一提的是，本研究开发的MitoTRACER系统能够 实现永久标记接受线粒体的癌细胞 ，为探索线粒体转移及跨细胞代谢调控机制提供了有力工具 。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09176-8

制版人： 十一

参考文献

1. Faubert, B., Solmonson, A. & DeBerardinis, R. J. Metabolic reprogramming and cancer progression.Science368, eaaw5473 (2020).

2. Xing, Y., Zhao, S., Zhou, B. P. & Mi, J. Metabolic reprogramming of the tumour microenvironment.FEBS J.282, 3892–3898 (2015).

3. Ayala, G. Neuroepithelial interactions in cancer.Annu. Rev. of Pathol.18, 493–514 (2023).

4. Coarfa, C. et al. Influence of the neural microenvironment on prostate cancer.Prostate78, 128–139 (2018).

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