Mol Psychiatry：新生儿用了镇静药，长大后会不会变笨？

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2025年7月9日，内布拉斯加大学医学中心Gurudutt Pendyala在Molecular Psychiatry杂志发表：Comprehensive characterization of chronic midazolam exposure on neonates and long-term neurodevelopment，揭示了慢性咪达唑仑暴露对新生儿及长期神经发育的全面表征研究。

大约每10个美国新生儿中就有1个是早产儿（妊娠期不足37周），他们面临低出生体重、呼吸系统问题以及需要手术干预、机械通气和长期镇静等出生缺陷的风险。这些婴儿如果长期暴露于镇静药物，可能会带来神经发育方面的风险，并可能对其成年后的生活产生进一步影响。本研究聚焦于一种苯二氮䓬类药物咪达唑仑（MDZ），常用于新生儿重症监护病房（NICU）作为镇静剂。作者使用了一个临床前啮齿动物模型来模拟慢性咪达唑仑暴露情况，并对这些暴露新生大鼠在关键发育阶段中的表型、分子、生化及行为结果进行了全面表征。研究结果显示，在新生儿期长期暴露于咪达唑仑会对儿童早期的身体特征产生负面影响。尽管对照组与咪达唑仑暴露组的大鼠在成年期体重上基本相当，但咪达唑仑组的大鼠表现出更快且更显著的体重增长趋势，这可能提示其存在暴饮暴食行为的倾向。此外，咪达唑仑暴露组大鼠在成年期的多巴胺释放明显减少。同时，成年期大脑中促炎细胞因子和生长因子水平升高，表明早期咪达唑仑暴露可能导致了发育轨迹的偏移。研究还观察到，在青少年早期阶段，咪达唑仑暴露的大鼠表现出更高的焦虑样行为趋势和较低的社交互动能力，相较于其他发育阶段更为明显。总体而言，作者的研究全面评估了新生儿期长期咪达唑仑暴露如何影响个体一生的发展结果，为理解与新生儿长期使用咪达唑仑相关的神经发育并发症机制奠定了基础。

图一 早期发育阶段的长期咪达唑仑暴露改变了整体身体和大脑大小的特征

为了评估咪达唑仑暴露对身体发育的影响，作者在多个发育时间点测量了体重和脑重，包括出生后第7天、第14天、第21天、第28天、第45天和第60天，这些时间点大致相当于人类的早期儿童期、早期青春期、青春期和成年初期。从第7天到第21天，咪达唑仑暴露的幼鼠持续表现出比对照组更低的体重。在后期阶段未观察到显著差异，除了第28天时咪达唑仑处理的雌性小鼠体重仍较低。重要的是，咪达唑仑暴露的动物在总体体重增长百分比上显著高于对照组动物。从第7天到第28天，咪达唑仑处理的动物大脑重量较低。分析脑重与体重比值发现，第21天咪达唑仑处理动物的比值显著高于对照组。此外，其他大脑维度指标，包括表面积、宽度和长度，在咪达唑仑暴露动物中均较低，其中表面积在第21天和第45天具有统计学差异。这些结果表明，早期和长期的咪达唑仑暴露对整体身体和大脑组成具有持久影响。为进一步验证这些身体方面的观察结果，作者测量了第21天和第60天动物血浆中与葡萄糖和脂质代谢相关的关键代谢物水平。在第21天，咪达唑仑暴露的动物表现出直接高密度脂蛋白胆固醇和总胆固醇水平显著升高，这可能与该发育阶段观察到的体重降低有关。然而，在第60天未检测到显著差异。这些发现强调了早期代谢改变与咪达唑仑处理动物中出现的身体生长缺陷之间可能存在关联。

图二 慢性咪达唑仑暴露后的神经化学改变

大脑皮层经历了进化上保守的发育过程，神经递质及其调控的代谢物在其中发挥着关键作用。然而，长期咪达唑仑暴露对代谢物表达水平的影响尚不清楚。作者对生理盐水组和咪达唑仑处理组在出生后第21天、第28天、第45天和第60天的前额叶皮层进行了液相色谱-质谱分析，检测到多种神经递质及相关代谢物。结果显示，在第28天时，咪达唑仑处理组大鼠的多巴胺代谢物（如DOPAC和HVA）以及GABA水平均有所下降，这可能与焦虑样行为有关。此外，在第60天时，多巴胺水平显著降低。随时间变化的代谢物水平改变表明，长期咪达唑仑暴露可能会引发潜在的代谢压力。结合体重增长加快、成年后期脑内多巴胺释放减少以及早期成年阶段生长因子增加等发现，这些结果提示，早期咪达唑仑暴露可能会使个体更容易出现暴饮暴食和冒险行为。

图三 咪达唑仑暴露动物存在社交障碍，但未表现出焦虑样行为或强迫性行为

早期接触麻醉和镇静药物在人类和临床前研究中都与学习能力缺陷相关，这引发了对这些药物可能带来的更广泛神经行为影响的担忧，作者对多个发育阶段的复杂行为缺陷进行了全面评估。在出生后第28天进行的社交性测试中，咪达唑仑暴露组表现出较低的社交倾向，与陌生对象和无生命物体的互动减少，并且在玩具箱中每次进入后的触碰次数增加。而在第45天和第60天未观察到显著差异。另一方面，在陌生对象箱和同笼伙伴箱中，咪达唑仑处理动物在停留时间、进入次数和接触次数方面没有明显差异，但在青少年早期阶段，其在同笼伙伴箱中每次进入后的触碰次数显著增加。这些结果表明，在第28天时存在类似社交焦虑的行为，而在第45天和第60天影响较小。为了进一步了解焦虑样行为，作者在第28天、第45天和第60天进行了埋珠实验，在第28天和第60天的咪达唑仑暴露动物倾向于埋藏更多的弹珠，提示其焦虑水平可能略高于第45天阶段。

综上所述，本研究首次系统阐明了生命早期长期暴露于MDZ如何影响各个发育阶段的神经发育。作者的研究捕捉到了与神经发育相关的分子、形态、突触和行为等多个方面的独特结果，为咪达唑仑在不同发育阶段对神经系统的影响提供了新的认识。本研究为今后探索其下游机制的研究提供了重要的参考，并为进一步制定适当的方法以应对新生儿长期使用咪达唑仑所引发的神经发育改变提供了深入的思路。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41380-025-03104-y