上海
▎药明康德
编者按：以生成酮体为目的的生酮饮食（ketogenic diet）近年来备受关注，这种“网红”饮食模式以低碳水、中等蛋白质和高脂肪为特征。一些研究证据显示，生酮饮食可以帮助2型糖尿病患者减轻体重并控制血糖、改善代谢指标。此外，生酮饮食甚至可能提升部分抗癌药物的治疗效果。
传统理论认为，生酮饮食协助抗癌的机制主要依赖于对胰岛素水平的调控，但最新研究揭示了一个令人意外的机制：真正影响抗癌药疗效的不是营养素组成，而是食物中的植物成分。肠道菌群通过代谢这些成分，能够间接调控抗癌药物的生物活性。这一发现为理解饮食与抗癌疗效的关联提供了全新视角。药明康德为该研究提供了赋能支持。
抗癌药物存在显著的个体疗效差异，而饮食可能是关键因素之一。在临床前研究中，包括生酮饮食在内的多种饮食方案不仅可延缓肿瘤进展，还能增强药物敏感性。例如在难治性胰腺癌模型中，生酮饮食联合化疗及PI3K抑制剂就显示出协同增效作用。值得注意的是，饮食的影响不仅体现在营养素配比上，更与食物原料、加工方式及消化吸收特性密切相关。其中，植物化学物质这类常被忽视的成分因其丰富的化学多样性以及与肠道菌群的相互作用，成为影响药物活性的潜在作用枢纽。
图片来源：123RF
在这项近期研究中，为了深入探究饮食对PI3K抑制剂抗癌疗效的调控机制，研究人员在胰腺癌和乳腺癌小鼠模型中对比了两类由纯化物质组成的饮食（分别为生酮饮食和高碳水化合物饮食）以及未纯化的常规饲料，对PI3K抑制剂疗效的各自影响。结果显示，相比于常规饲料，两种纯化饮食能显著增强PI3K抑制剂的抗肿瘤活性，并且这一效果与饮食中的碳水化合物等营养素组成无关。
如果不是营养素，那么决定抗癌疗效的关键因素是什么？进一步研究发现，抗生素介导的肠道菌群耗竭能够完全模拟纯化饮食对PI3K抑制剂的增效作用，提示肠道微生物在这一过程中发挥关键作用。药代动力学分析表明，这种增效源于肠道菌群调控的药物代谢改变——纯化饮食和抗生素处理均能显著增加PI3K抑制剂的暴露量，而药物暴露量直接影响对肿瘤生长的控制。
图片来源：123RF
深入机制解析表明，当纯化饮食中的蛋白质来源从酪蛋白改为大豆时，PI3K抑制剂的暴露量降低，抗癌活性亦被抑制。这一现象与大豆中的皂苷类物质密切相关：肠道菌群可将其代谢为皂醇，后者通过激活核受体PXR上调多种关键药物代谢CYP酶的表达，从而加速PI3K抑制剂的清除，导致其无法实现持久的肿瘤控制。
由此，这一发现确立了通过"膳食植物化学物质-肠道菌群-肝脏代谢"网络，饮食调控PI3K抑制剂疗效的核心机制，改写了传统理论中碳水化合物限制和胰岛素调控占主导地位的观点。事实上，决定饮食对PI3K抑制剂疗效的关键并非宏量营养素比例，而是饮食中植物化学物质的含量差异——这类物质在天然食物（如水果、蔬菜）以及未经纯化的标准饲料中含量丰富，但在精制食品、纯化饲料以及生酮饮食中几乎完全缺失。
本研究发现对临床实践具有重要启示。首先，癌症治疗方案制定需综合评估患者的饮食结构、肠道菌群特征及近期抗生素使用情况，这些因素可能显著影响药物代谢和疗效。其次，未来研究应聚焦于特定功能菌株（如大豆皂苷转化菌）的鉴定及其在人群中的分布特征，以开发基于菌群调控的个体化辅助疗法。此外，考虑到现代饮食中精加工食品的普及，临床营养干预可能需要重新评估天然植物成分的补充价值，以优化抗癌治疗的整体效果。
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