Cell Host & Microbe｜王子平/吴健民/毕玉晶合作揭示瘤内定植葡萄球菌介导肺腺癌转移的新机制

肺腺癌（Lung adenocarcinoma,LUAD）是一种发病率、死亡率均较高，且极易发生远处转移的恶性肿瘤 。 即使早期手术治疗，仍有 相当 部分患者会经历复发和转移 ； 对于进展期肺腺癌，现有治疗方案在一定程度上延缓了患者的复发 时间 ，但 对 总生存改善仍然有限 。 因此从全新维度探索 导致 肺腺癌转移的潜在因素具有十分重要的意义。近年来，越来越多 研究发现 微生物在肿瘤 进 展过程中 有着 重要角色，而瘤内定植微生物与肺腺癌患者预后的关系仍有待深入探索。

2025 年 7 月 9 日，北京大学肿瘤医院王子平团队 、吴健民团队 联合军事医学研究院毕玉晶团队在 Cell Host & Microbe 期刊上发表题为 Lactate production by tumor-resident Staphylococcus promotes metastatic colonization in lung adenocarcinoma 的研究论文 。通过整合基于临床大队列的多组学分析、微生物培养组学、患者来源肿瘤类器官及多重动物模型，研究团队对肺腺癌瘤内定植菌群进行了系统解析，并揭示了肺腺癌瘤内定植葡萄球菌（ 尼泊尔葡萄球菌 S. nepalensis 和 头状葡萄球菌 S. capitis ）介导肿瘤细胞转移的分子机制。

研究人员从肺腺癌临床队列 出发，针 对12例肺腺癌患者 配对的 原发灶、转移淋巴结、非转移淋巴结进行 了 16s rDNA测序，发现葡萄球菌属显著富集于肺腺癌 的 转移淋巴结，并利用另外两 个 肺腺癌 临床队列（ 分别 包含7 5 例 IA期患者 及10例 晚期患者 ）进一步 验证和 探索潜在临床意义 ， 在 早复发IA期肺腺癌患者的原发灶和 晚期患者的 远处 转 移 灶（肝脏、肾上腺等）均发现 葡萄球菌属 的 富集，且其高 丰度 与肺腺癌患者的不良预后显著相关。

基于 肺腺癌细胞株及 肺腺癌 患者来源 的肿瘤 类器官模型， 以及基于 18例肺腺癌患者新鲜离体组织 进行 微生物 培养分离获得的 患者源性葡萄球菌菌株 ， 研究团队 构 建了2D和3D共培养体系 ， 并 通过 一系列 功能实验发现尼泊尔葡萄球菌 S. nepalensis 和头状葡萄球菌 S. capitis 感染可诱导肿瘤细胞侵袭足形成，促进其侵袭性生长 和 转移能力 的 增强。 此外，通过循环系统（ 尾静脉注射 ） 和 呼吸系统（ 肺递送 ）两 种方式 构建的 菌 株 感染肺腺癌 小鼠 模型， 团队 进一步证实感染后的肿瘤细胞在肺部定植能力和远处转移能力均显著增强。

图1. Graphical Abstract—研究设计和核心发现

为阐明菌 株 感染促进肺腺癌转移的 相关 机制 ， 研究人员对感染后的类器官模型 进行了转录组、代谢组等多组学 分析， 发现共培养系统中的乳酸含量显著高于对照组，同时肿瘤细胞的乳酸摄取蛋白 MCT1 表达显著上调并伴随低氧信号通路在常氧条件下异常激活（即 " 伪低氧 " 现象），最后研究人员聚焦到下游重要效应分子 NDRG1 ，证实其可参与肿瘤细胞侵袭足的形成，促进肿瘤细胞的远处转移。

因此 ，研究者提出了 葡萄球菌源性乳酸-MCT1-伪低氧信号通路-NDRG1调控轴 的设想， 并 探索了MCT1抑制剂AZD3965对该调控轴的抑制作用，发现AZD3965 在体内外模型中均能 遏制 细 菌 介导 的肺腺癌 细胞转移潜能增强 。

图 2： 肿瘤细胞的“变身之路”

综上，这项工作揭示了肺腺癌瘤内定植微生物的重要生物学作用，为我们理解微生物-宿主细胞的相互作用提供了新的视角，也为基于调控微生物稳态的肿瘤治疗策略的研发提供了思路。

北京大学肿瘤医院王子平教授、吴健民教授和 军事医学研究院毕玉晶教授 为该论文 共同通讯作者 。北京大学肿瘤医院博士后于欢、杜阳助理研究员、何语灵 主治医师 为论文共同第一作者。

https://doi.org/10.1016/j.chom.2025.06.013

制版人： 十一

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