James Collins谈合成生物：未来将推进RNA疗法及活体疗法开发

他是合成生物学领域的先驱，他因设计基因回路以重编程细胞实现新功能而闻名。他的创新研究推动了诊断技术、治疗方法的发展，并在人工智能辅助抗生素发现领域取得重要突破。

他拥有多项专利技术，已被超过 25 家生物技术、制药和医疗器械公司授权使用。他还联合创立了多家企业，包括 Synlogic、Senti Biosciences、Sherlock Biosciences 和 Cellarity，以及非营利组织 Phare Bio，专注于人工智能驱动的抗生素发现。

近日，麻省理工学院 James Collins 教授接受了媒体采访，就其在合成生物学领域的历程以及下一代诊断和活体治疗的潜力进行了分享。

奠基之作：基因拨动开关的诞生

Collins 出身于技术世家。母亲专攻数学并从事教学工作，父亲是航天领域的电气工程师，其所在的团队曾为阿波罗 11 号登月舱开发光学系统。

在这样的环境中成长的他，从小就接触到多元的科学领域；7 岁时，他的祖父和外祖父相继患病。在目睹父亲和同事们创造出将航天器送入太空又安然带回的尖端科技后，却痛苦地发现，那些能帮助至亲之人恢复因病痛丧失的身体功能的技术几乎不存在。正是这种割裂感，促使 Collins 立志研发能增强人类健康、特别是帮助因伤病或衰老失去身体功能的人群重获行动能力的技术。

1983 年高中毕业后，Collins 选择进入圣十字学院攻读物理学，同时接受了涵盖生物学、化学、数学、心理学及人文艺术领域的通识教育。彼时，生物医学工程刚刚开始成为本科专业，但开设该课程的院校寥寥无几。

这种跨学科的广阔视野以及融会贯通的表达能力彻底改变了他的思维模式。之后，Collins 在牛津大学获得医学工程博士学位，开始研究生物力学与神经控制。在其教授生涯的头十年，这始终是他工作的核心方向。“圣十字学院的通识教育让我得以应对美国学术界跨学科研究的兴起；其次，我曾多次转换研究领域，圣十字学院培养的批判性思维和沟通能力，让我能快速掌握新学科的语言并与该领域的学者交流。”

作为工程师和物理学家，他经常思考能在分子生物学领域做些什么？当时系统生物学研究方兴未艾，特别是在人类基因组计划取得突破后，各团队开始大规模高通量识别基因组和细胞组分。“于是我们产生了一个激动人心的想法：能否将分子组件组装成电路并编程实现特定功能？”

他和其第一位博士生 Tim Gardner 共同完成了这项研究。他们设计了一个遗传拨动开关模型——由两个基因组成的简单系统，通过相互抑制形成双稳态：基因 1 开/基因 2 关，或基因 2 开/基因 1 关，化学脉冲可触发状态切换。

他们与波士顿大学的 Charles Cantor（拥有湿实验室）合作，几个月内就在细菌中成功构建了双稳态拨动开关。巧合的是，普林斯顿大学的 Michael Elowitz 和 Stan Leibler（同为物理学家）当时也在分子生物学系开展类似研究，他们设计了三基因环形振荡器电路。在互不知情的情况下，两个团队都使用了大肠杆菌和动力系统建模，采用相似的生物分子组件——后者的电路能振荡，前者可实现稳态切换。

两篇论文同时发表在 2000 年 1 月的 Nature 期刊上。这成为物理学家、工程师和数学家进入分子生物学领域的引爆点，为他们提供了研究工具和切入点，并开创了合成生物学领域。

如今，全球无数实验室投身其中。众多顶尖大学设立了研究中心和专项计划，无数企业也应运而生。

纸基诊断技术：从实验室到临床应用

纸基诊断技术是 Collins 的重要成果之一。其当时的博士后 Keith Pardee（现多伦多大学教授）发现可以将无细胞提取物和合成生物学组件（包括生物传感器）冻干在纸上，之后再进行复水。

冻干在纸上的物质复水后，其行为就像在培养皿、试管甚至活细胞内一样。利用这一点，团队通过简单的 RNA 传感器创建了纸基诊断技术。

最初，他们使用这些纸基诊断技术来检测急诊室患者样本中的抗生素耐药性，其能在 30-60 分钟内给出读数，从而为传染病医生提供关键的“黄金一小时”窗口期。在推进这项技术的发展过程中，Collins 团队陆续开发了针对埃博拉和寨卡病毒、COVID-19 的纸基传感器。

在此期间，Collins 与张锋合作创建了名为 SHERLOCK 的高灵敏度 RNA 检测平台，并联合创立了 Sherlock Biosciences 公司，致力于将 CRISPR 和合成生物学诊断技术应用于传染病及其他临床挑战，包括临床研究设计。该公司开发的基于 CRISPR 技术的 CLIA 实验室检测系统于 2020 年 5 月获得 FDA 授权，成为全球首个获批的 CRISPR 诊断产品。

值得注意的是，5 家全球诊断公司采用了他们的技术，新冠疫情期间在全球范围部署应用。高峰期时，这些公司每年进行约 1000 万次检测；尼泊尔更是将他们的检测方法列为国家标准。

疫情早期阶段，由当时 Wyss 研究所高级博士后 Peter Nguyen 领导的研究团队成功将冻干无细胞合成生物学技术嵌入服装面料，开发出面向医护人员、急救人员和军人的可穿戴诊断设备。

随着疫情暴发，Peter Nguyen 与团队成员 Luis Soenksen、Nina Donghia 转向开发口罩形态的可穿戴诊断设备。设计了一种可加装在任何口罩上的小型检测模块，通过捕捉说话、呼吸、咳嗽或打喷嚏时释放的水蒸气中的病毒颗粒进行检测。

他们开发的高灵敏度特异性传感器可检测低至500 个病毒颗粒，并能同时识别新冠病毒、呼吸道合胞病毒和季节性流感病毒。

Sherlock Biosciences 在低功耗甚至无功耗的家庭检测技术方面取得了重要突破。该公司目前正完成一项针对性传播感染的家庭检测临床试验，特别是衣原体和淋病。近期，这家企业已被知名诊断公司 OraSure 收购，后者正通过完成这项试验来拓展性传播感染的家庭检测市场。

展望未来，这项技术将为应对未来疫情提供了有力的监测工具。

活体诊断：改造微生物对抗霍乱

Collins 也对改造微生物作为活体诊断和治疗工具有浓厚兴趣。盖茨基金会曾向他们提出挑战，要求设计能够检测和治疗霍乱的工程菌。

在实验室成员 Ning Mao、Ewen Cameron 和 Andres Cubillos 的带领下，团队通过重新利用霍乱菌的群体感应系统，对乳酸乳球菌（Lactococcus lactis）进行了改造，开发出一种活体诊断工具。这种改造后的乳酸乳球菌能够检测霍乱产生的群体感应分子，并触发微生物内部的合成生物学回路。

改造后的细菌会产生一种酶，能够改变粪便颜色以提示感染。如果粪便变成紫色，就表明可能已经接触霍乱并处于早期或较严重的感染阶段。

他们还重点研究了如何应对抗生素引起的肠道菌群失调。在后续工作中，Andres 成功改造了乳酸乳球菌，将分裂 β-内酰胺酶整合到其基因组中。这些酶在细胞外结合后可以分解肠道中的 β-内酰胺抗生素，但只在不需要抗生素时发挥作用。“这一点尤为重要，因为只有 10% 的感染发生在肠道，其余 90% 的情况下，我们不希望抗生素干扰肠道微生物组。”

基于此，Andres 共同创立了 Florey Biosciences 公司，旨在利用工程益生菌作为药用食品，帮助管理肠道菌群失调，并可能改善临床患者的治疗效果，特别是接受细胞治疗的癌症患者。

目前，Collins 团队正在推进多个项目，主要集中在两个前沿方向：首先是将人工智能深度应用于 RNA 层面的生物设计和合成回路构建。他们特别关注开发新一代 RNA 调控元件，通过结合合成生物学与 AI 技术，为 RNA 疗法及更广泛的生物技术应用创造突破性解决方案；另一个重点方向是活体治疗技术。他们正深入研究肠道相关疾病（如炎症性肠病）的治疗新方法，同时拓展合成生物学在传染病治疗中的应用边界，有望为传统疗法难以治愈的疾病提供全新治疗路径。

回望过去 25 年，Collins 为该领域在学术界取得的成就感到自豪，并越来越期待该领域能够将学术成果转化为社会各方面的成果。他还提到，人工智能将在合成生物学的未来发展中扮演关键角色。“除了建模以外，AI 能帮助我们解读生物系统经过数百万年甚至数十亿年进化形成的设计原理。”

1.https://www.news-medical.net/news/20250707/Synthetic-Biology-and-the-Pursuit-of-Living-Diagnostics.aspx

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