从0到0.1 | MYC成药的一小步

MYC是一个转录因子。转录因子成药很难。

① 功能太广，容易误伤。如MYC, TP53等调控很多基因功能，抑制它会影响正常细胞功能， 难以兼顾有效性和副作用。

② 结构特殊，难以靶向。转录因子不像激酶或细胞膜受体，有清晰的“口袋”供小分子结合，转录因子表面平坦，药物难以稳定结合。

③ 递送困难，难以触达。转录因子在细胞核行驶功能，药物难以递送(核受体药物除外，如AR），且半衰期短（MYC只有30分钟），需持续给药，方能保证效果。

但无论 MYC 最终能否成功成药，其探索过程中诞生的诸多方法，都已为药物研发领域带来了突破性的推动。

目前，靶点成药主要有以下几种技术形式【按成熟度略作排列，可能会有遗漏，欢迎大家补充】：

1、小分子抑制剂

2、单抗/双抗/三抗

3、抗体偶联药物（ADC）

4、核素偶联药物（RDC）

5、CAR-T细胞疗法

6、siRNA/mRNA疗法

7、溶瘤病毒疗法

8、降解剂（PROTAC/LYTAC/AUTAC）

9、多肽偶联药物（PDC）

10、大环肽药物

11、基因编辑技术

12、癌症疫苗

13、通过外泌体递送

其中应用最广泛的包括小分子抑制剂，单抗/双抗/三抗，抗体偶联药物（ADC）。其他的方式，因癌症类型，靶点特性而有差异。但这些都不是MYC的药物作用机制。

一

MYC的特点

① MYC 是原癌基因家族，包含 c-MYC、N-MYC 和 L-MYC 三个成员（日常提及的 MYC 通常指 c-MYC）。正常状态下，MYC 参与细胞生长、发育等生理过程；但在癌症及多种疾病中，其异常激活会驱动病理进程。

MYC家族三个成员（c-MYC，N-MYC，L-MYC）及结构

② 作为转录因子，MYC 需与 MAX 形成异源二聚体，特异性结合靶基因启动子区域的 E-box 序列（5'-CACGTG-3’），并招募多种酶，才启动基因转录。

MAX与MYC结合形成的异源二聚体，并与启动子区域E box结合启动靶基因表达

③ MYC 蛋白半衰期极短，仅 20-30 分钟。完成靶基因激活后，MYC 即通过泛素 - 蛋白酶体系统（UPS）快速降解，实现活性的实时/精准调控。但为给药带来难度。

④ MYC 的激活源于多重机制。持续的正调控信号（如 RAS-RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR、Wnt、Hippo、Notch 等生长因子通路）、负调控信号（如 TP53、APC、JNK 介导的降解通路）失活，以及基因层面的 MYC扩增或融合。其中，MYC 扩增常见于 Burkitt 淋巴瘤（c-MYC）、小细胞肺癌（c-MYC 或 N-MYC）、结直肠癌和乳腺癌；而 MYC 融合（如 MYC-Ig、MYC-NFIB、MYC-ETV6）则主要驱动血液肿瘤发生，通过劫持强启动子导致 MYC 持续高表达。超过约70%的癌症中会发生MYC异常。

⑤ MYC 可调控超千个下游基因，广泛参与细胞功能。增殖相关基因（如 Cyclin D1、Cyclin E1、CDK4/6、E2F1）；抗凋亡基因（如 BCL-2、MCL-1）；血管生成基因（如 VEGF-A、ANGPT2）；以及代谢关键基因（如 LDHA、PFKP）等。

MYC关联的癌症生物学功能，涵盖了细胞增殖，基因组稳定，血管生成，炎症，侵袭转移等。

MYC 的成药逻辑与已经上市的经典靶点存在本质差异。针对 MYC 的药物开发需兼顾时间与空间双维度：从时间轴看，MYC 从基因转录、蛋白合成到最终降解的全生命周期，每个环节都可成为干预的潜在靶点；从空间维度讲，MYC 单体本身、MYC/MAX 二聚体的形成界面，乃至 MYC 与 DNA 的结合位点，均为药物设计提供了精准方向。

本文以

MYC in cancer: from undruggable target to clinical trials

二

核酸药物

核酸药物主要作用于核酸（DNA或RNA）水平调控基因的表达，MYC的药物开发过程中出现了多种类型的核酸药物。

1、反义寡核苷酸（Antisense Oligonucleotides, ASOs），是人工合成的短链核酸分子，约15-25个核苷酸，靶标是MYC的mRNA，通过与靶标特异性碱基互补配对，实现对基因表达的调控。如INX - 3280，在细胞实验中表现出对MYC抑制的异常敏感性，2000年进入I期临床，治疗淋巴瘤和实体瘤，但它被证实不依赖MYC发挥作用，许多文献中提到了药物失败，未提及具体原因。其他药物如INXC-6295，AVI-4126（为修饰后的ASO）也都不成功，临床试验停止。AVI-4126转向了其他疾病。

2、诱饵寡核苷酸（decoy oligonucleotides），携带 MYC 的共识结合序列（E-box），靶标是其要表达的靶标DNA序列（如图)，通过“捕获”转录因子，与内源性 DNA 竞争结合，从而MYC与DNA-E-box序列的结合，在体外研究试验中取得一些进展，如降低癌细胞的增值能力，调控分化，但并未开展体内研究。

3、小干扰 RNA（small interfering RNA, siRNA），长度约21-23个核苷酸，靶标是MYC的mRNA，对其特异性降解，来抑制目标基因MYC的表达，DCR-MYC，通过脂质纳米颗粒（LNP）递送，开展了I期（晚期实体瘤，多发性骨髓瘤，淋巴瘤）、Ib期，II期（肝癌）临床试验，但其基因沉默效果不佳。89WP为改进了siRNA包装技术和组织特异性递送系统的新技术，小鼠实验能诱导胶质瘤细胞死亡，延长小鼠生存期。

4、肽核酸（peptide nucleic acids, PNA），BGA002 （靶标是MYC 的DNA exon2）是一种 MYCN 特异性反基因寡核苷酸（agPNA），针对 MYCN第2 外显子反义DNA 链上的独特序列设计而成，并在其 NH2 末端连接了一个核定位序列（NLS），在神经母细胞瘤细胞系，小鼠模型（显著提高了生存率，BGA002 治疗组的 50% 生存率为 33 天，而vehicle对照组仅为 21 天）中结果不错，在小细胞肺癌小数模型中可抑制肿瘤进展，并提高生存率。EMA和FDA授予其神经母细胞瘤孤儿药资格，EMA授予其软组织肉瘤孤儿药资格。

三

G-四链体（G4）稳定剂

从药物类型上讲，有多种形式，多为小分子（化合物）药物，靶点是G-quadruplex（G - 四链体, G4），但不同于靶向MYC蛋白的小分子抑制剂，单独列为一类。

G4是启动子中存在的四链螺旋结构，富含鸟嘌呤（G）。人类启动子中超过40%至少包含一个G4，带有启动子 G4 的基因比无 G4 的基因表达水平更高 。稳定G4可阻止RNA聚合酶沿DNA模板移动，从而抑制MYC的转录和表达。

D089 是苯并呋喃类化合物，对多发性骨髓瘤细胞系有效。可诱导细胞衰老和死亡。其他化合物如FDA获批药物中的曲伐沙星、奥扎尼莫德等可作为MYC G4的稳定剂。

APTO-253最早作为KIT启动子G4稳定剂，后来发现对MYC G4有效，被FDA授予AML孤儿药资格，并开展Ia/b临床试验，但目前研究处于终止。

G4由于在启动子中普遍存在，G4稳定性缺乏特异性，难以取得较好的结果。

G4稳定剂 -- 抑制 MYC基因的表达

四

小分子抑制剂

MYC由于结构简单，缺乏二级三级结构，无法被小分子直接抑制，但MAX/MYC组成的异源二聚体结构稍微复杂，小分子抑制剂的开发主要诊断破坏MAX/MYC异源二聚体及其与DNA的结合。

小分子抑制剂（SMI）抑制MYC/MAX异源二聚体

MYCMI-6能抑制人类60多种肿瘤细胞系，且IC50低至0.5μM，可组织MYC与MAX相互作用，抑制细胞生长，诱导凋亡。其他化合物如MYCi975，3JC48-3，MYCMI-7，AntiMYCon（N77）等，虽都在不同的细胞系中表现出良好的效果，但均为进一步开发。

通过对小分子抑制剂的开发历史的了解，发现，MYC小分子抑制剂的开发是在理论不支持的情况下，进行的试验验证，包括计算机算法的模拟。因为MYC，MYC/MAX不太允许成为小分子的理想靶点，这些化合物除了对MYC/MAX有影响，何尝不会对MYC/MAX之外的其他蛋白有影响呢？

五

多肽与小蛋白

Omomyc是 一种含91个氨基酸的微型蛋白，是MYC显性负性抑制剂，可与MAX形成二聚体，可也自身形成二聚体，以转录失活的复合物形式占据DNA，干扰MYC与E-box结合及转录激活。多种体外研究证实Omomyc能持续减少肿瘤细胞增殖、增加凋亡。OMO-103于2021年启动在晚期实体瘤中的临床试验，安全性及药代动力学特性都表现良好，且在19例患者中，约半数达到疾病稳定，1例转移性胰腺癌患者的肿瘤负荷减少49%。目前OMO-103仍在胰腺癌Ib研究，晚期高级别骨肉瘤II期。

其他肽抑制剂如FPPa-OmoMYC， IDP-410有效果，但并未走向临床。

Omomyc的三种作用机制：分别与MYC，MAX，OMO（自身）形成二聚体干扰MAX/MYC与启动子E-box结合

OMO-103作用机制及临床效果，目前效果最好的研究，Omomyc机制就是目前的0.1

六

PROTACs

目前，许多“不可成药”的靶点，甚至已经很成熟的成药靶点，如EGFR，都布局PROTACs技术，即蛋白水解靶向嵌合体。PROTAC分子由三部分组成，分别是结合目标蛋白的配体、结合E3 泛素连接酶的配体以及连接二者的连接子（Linker），其原理是利用细胞内天然的泛素-蛋白酶体系统（UPS）来降解目标蛋白。

WBC100可选择性降解MYC，目前已经进入I期临床，用于MYC阳性肿瘤。

PROTACs是目前比较成熟的技术，在许多靶点开发中发挥作用，但在MYC中，仅显示出较少的结果。

六

间接抑制剂

这类间接抑制剂并不如RAS-RAF-MEK的关系（MEK抑制剂和RAF的关系是间接抑制，但MEK是RAF下游直接的效应分子），MYC的间接抑制剂靶向的是MYC的调控因子。

如通过稳定MAX同源二聚体来组织MYC/MAX复合物的形成，采用BET溴域抑制剂（BETi）降低MYC表达，使用eIF4F复合物抑制剂减少MYC翻译，采用CDK9抑制剂抑制转录因子延伸，影响MYC表达等。

因为是间接抑制剂，且是MYC调控因子，并不是MYC下游直接的效应因子，MYC调控因子与MYC的关系并不是唯一绑定的，容易引起脱靶效应，且靶向性也比较差，并没有特别显著的效果。

MYC在细胞中的多样性功能及药物靶向策略

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MYC位于细胞核中，它上承多种信号输入，下启多种细胞功能调控，其特殊性在于：它既不像受体激酶那样处于信号通路的起点 —— 只需抑制受体便可阻断整条通路；也不同 RAF 这类通路中段分子 —— 尽管位置偏中，但下游衔接的靶点相对单一（如主要为 MEK），抑制 MEK 即可切断 RAF信号的传导。

MYC在肿瘤中的功能复杂，MYC无法直接靶向。需解决特异性的问题。

① 筛选并鉴定 “MYC 特异性肿瘤：寻找仅在某一类或某几类肿瘤某类肿瘤的亚型中，MYC 出现异常激活、高表达或功能异常的肿瘤类型或亚型，排除MYC在正常组织或其他肿瘤中普遍存在的情况。

② 探索 “MYC+X 蛋白靶点组合："X蛋白"是能靶向的蛋白（如果能位于细胞膜上更好，MYC超表达让其浮在了细胞膜表面），用"X蛋白"作为靶标锁定MYC，降低脱靶效应，并提高有效性，也避免MYC因半衰期短带而带来的持续给药问题。

参考资料：

MYC in cancer: from undruggable target to clinical trials, Nature Reviews Drug Discovery, 2025

Advances in targeting ‘undruggable’ transcription factors with small molecules,Nature Reviews Drug Discovery, 2021

MYC function and regulation in physiological perspective, Frontiers in Cell and Developmental Biology, 2023

MYC on the Path to Cancer, Cell, 2012

Therapeutic targeting of “undruggable” MYC, eBioMedicine, 2022

A big step for MYC-targeted therapies, Trends in Cancer, 2024