节食长寿，但饿坏大脑？热量限制修复大脑记忆，却加重神经内伤！

大家平时肯定对“断舍离”不陌生——丢掉多余的东西，让生活回归简单（毕竟杂七杂八的东西堆得多了，难免让人心烦意乱，消耗精力）。

而这种感觉……你的大脑细胞可能比你更懂。

最近，一篇来自《Nature》子刊的研究就告诉我们：大脑衰老的核心机制，可能是一场失败的“细胞级断舍离”，该研究将一种“泛素化”的失衡确定为大脑衰老的标志，他们还发现，热量限制这一抗老“万金油”背后，竟然还暗藏着大脑衰老风险？

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脑内的蛋白，如何断舍离？

我们都知道，大脑之所以会衰老，出现记忆力下降、反应迟钝等现象，很大程度上都与蛋白质稳态的失衡有关。简单来说，就是脑内的“垃圾蛋白”生产得太多，或者清理得太慢，最终导致堆积成山……那大脑细胞是如何清理这些“废品”——堆积的垃圾蛋白的？

首先，最主要的方式当然是靠“泛素化降解”：泛素-蛋白酶体系统（UPS），它是细胞清理蛋白质的重要途径（约有80%的细胞内蛋白质通过该途径降解）[2]。

它主要针对单个、零散的蛋白质，当它们出现异常或者老化时，会被细胞内的E3泛素连接酶识别，并被贴上一个叫做“泛素”的特殊标签，一旦被贴上了足够多的泛素，它就会被蛋白酶拆解成氨基酸，以供细胞再利用[3]。

图注：经典的UPS流程图，E1-E2-E3为泛素化中重要的酶，Ub为泛素标签，绿色为标记阶段，红色为激活阶段，蓝色为降解阶段

但是，如果碰上的是重量级垃圾，例如老化的细胞器，又或是一大坨纠缠不清的蛋白质团，那UPS系统可能就有些亚历山大了……不过，幸好我们还有Plan B：自噬—溶酶体系统（ALS）[4]，它能把大体积垃圾整个包裹，形成自噬体并转运至溶酶体中，进行彻底的分解消化。

图注：自噬是神经元中清理大件垃圾的主要方式

一个负责精准清除（UPS），一个负责大规模打包清运（ALS），再加上ERAD（清除内质网腔内的错误蛋白）以及CMA（特异性识别功能异常蛋白）等途径解决小众问题。它们各司其职，互相协调，共同保持我们大脑洁净以及思维清晰。

然而，过去我们总是简单地将大脑衰老的原因归结于堆积的垃圾蛋白，认为只要想办法把它们清除就好了……虽然这的确有用，但事实上科学家们发现，蛋白清理环节更上游的“贴泛素化标签”与大脑衰老的关系或许更加紧密！

没错，在衰老的大脑中堆积的垃圾蛋白中，它们身上的泛素化标签的变化竟然是井然有序的！这种变化不仅极具规律、独特、稳定，还能够通过这种变化反过来“识别”大脑的衰老状况？

图注：有成百上千个蛋白质的泛素化标签水平发生了剧烈改变，并且年轻和老年大脑的泛素化模式，其差异巨大且方向单一

泛素化——大脑衰老的“体检报告单”

科学家们将这个发现，命名为衰老条码（Aging Barcode），用来表示老年大脑中成百上千个蛋白质泛素化水平变化的集体模式，从而区分年轻和衰老大脑。

它可以类比为大脑的综合诊断报告：想想平时体检，那报告单上肯定不会只告诉你“血压高了”，它把你的血压、血糖、血脂、心率等一系列指标列的明明白白。然后医生大大们就通过综合分析这些指标，才能判断你的身体状况。

以此类推，衰老条码中的“检测项目”，具体指的就是脑内成百上千个不同蛋白质的泛素化水平。

比如，当老年痴呆相关的APP蛋白的泛素化水平增加（意味着被泛素化标记的APP蛋白出现堆积），而另一些负责维持神经功能的蛋白质泛素化水平降低（表明其失去活力），那就能准确的判断出：你的大脑正处于衰老状态。

图注：Y为年轻组，O为老年组

并且，这个衰老条码极有可能在多物种中都成立。鳉鱼（Killifish）是一种与小鼠与在进化上相隔数亿年的物种，科学家们发现，虽然它们八竿子打不到一块儿去，但在它们大脑的衰老过程中，代表泛素化的衰老条码还是惊人地相似：

与神经突触功能相关的蛋白质，其泛素化水平一致下降（蓝色，表明神经元之间的信息交流变得迟钝和低效）；而与细胞骨架和自噬功能相关的蛋白质，其泛素化水平则一致性上升（红色，表明细胞内部正承受着巨大的压力）。

图注：我们看到的衰老条码，很可能是深植于脊椎动物生命程序中的、一条关于大脑衰老的普遍规律

而当科学家进一步检视那些与人类神经退行性J病（如帕金森病、渐冻症等）相关的特定蛋白时发现，不论是大脑自然衰老，还是通过药物抑制蛋白酶体活性诱导的“人为衰老”，这些蛋白的泛素化水平都出现了相似的、明显的增加。

可见，作为衰老标识之一的蛋白质失衡，一直在催化神经退化和各种神经退行性J病的发生。而泛素化水平衍生的“衰老条码”，就可以丈量大脑的衰老情况~而要通过改善大脑蛋白的泛素化水平，来改变这样一个涉及大脑神经元的根本性衰老问题，其难度也可想而知[5]。

但，靠“吃”可解（是的，你没听错）！

断食也预防神经衰老？？

等下，这里说的吃可不是让你放开肚皮猛吃啊，恰恰相反，是让你管住嘴——研究者对小鼠实施了为期4周的30%热量限制，随后恢复一周的正常饮食。

结果，在短短4周的干预后，老年小鼠大脑中高达37%的泛素化标签都发生了明显改变，而蛋白质本身的总量变化却微乎其微，不足1%。这说明，热量限制的的确确对泛素化产生了影响！

图注：RF为饮食干预，AL为自由进食，Prot为蛋白质，Ub为泛素化修饰

更关键的是，饮食限制带来的改变与大脑中的泛素化衰老条码也十分相关：它所改变的泛素化位点，与衰老过程所改变的位点，存在着巨大的重叠区域——高达1455个！

图注：RF为饮食干预，AL为自由进食

也就是说，热量限制真的能通过改变泛素化而改善大脑衰老咯？打住，也先别高兴太早！有所改变并不意味着这些改变都是“好的”，科学家发现，热量限制可能并不是完美的大脑抗衰方式，而是一把双刃剑：

好的一面是，它确实表现出了逆转衰老的潜力。在所有受其影响的泛素化位点中，约有23%（总计749个位点）的变化趋势与衰老完全相反，例如负责学习、记忆和神经元交流的突触、核糖体等关键区域，那些紊乱的泛素化水平得到了有效的改善。

图注：右图RF vs. AL中，颜色显示的是重新进食后泛素化水平相对于自由进食的变化；O vs. Y中，颜色显示的是老年中泛素化水平相对于年轻的变化（红色增加，蓝色减少）

但是，仍然有1016个泛素化位点（特别是负责保护神经信号传导的髓鞘以及负责处理大件蛋白垃圾的溶酶体等区域）在热量限制后的变化方向，与衰老过程完全一致！

图注：两个区域均为红色，表明饮食干预不仅没有逆转衰老带来的负面影响，反而加剧了这种变化

看来，靠控制饮食来预防大脑衰老虽然有用，但也会出现害处……那么，除此之外，还有没有其他精准清除有害蛋白的办法呢？

超越饮食：靶向蛋白质破解衰老难题？

目前，科学家主要从两个方面下手：靶向蛋白质降解（TPD）和靶向蛋白质稳态（Proteostasis）。

首先是靶向蛋白质降解，其代表技术有PROTAC[6]。简单来说，这就是一种“分子胶水”，一头能抓住细胞内某个特定的坏蛋白，另一头则拉来细胞内的泛素化系统。通过强制牵线，让坏蛋白被贴上泛素标签，从而被细胞自身的蛋白酶体系统识别并清除。

而靶向蛋白质稳态的思路则更为宏大，它并非针对某一个特定的坏蛋白，而是通过激活上文提到的蛋白清除PLAN B——蛋白酶体或自噬—溶酶体通路，从而提升细胞清除蛋白的效率，例如以促进自噬“闻名”的雷帕霉素、亚精胺等物质。

而这篇关于泛素化与大脑衰老的新研究，恰恰也为这两种方法带来了新的启示：未来我们可能不再只是找到、清除坏蛋白或者是增强清除效率，而是通过这个崭新的衰老条码——泛素化标签，利用现有的技术手段，去改造蛋白身上紊乱的泛素化标签，将其逐一“校准”回年轻时期的状态，会不会能收获更好的神经衰退改善效果呢？

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