多抗是怎么火起来的？

早在2022年百利天恒科创板递表的时候，其主打的”多抗”概念算是正式进入行业人视野，只是后来这家公司以一格双抗ADC的天价交易而爆火，百利天恒身上“多抗”的标签也就弱了些。

但在最近“PD-1 Plus”概念被炒到一个无法再高的位置时，市场对于创新药无处安放的热情，也在寻找一些新的出口。

而随着默沙东对 Harpoon的收购，恩沐TCE三抗完成NewCo合作，以及普米斯、泽璟近期动向，包括基石生物今天 PD-1/VEGF/CTLA-4三抗 最新的早期临床数据出炉，也让“多抗”这个听起来颇有些“大力出奇迹”感觉的方向，慢慢走进市场的视野。

从双抗到多抗

传统的单克隆抗体，如同精确制导的导弹，遵循“一把钥匙开一把锁”的原则，只能识别并结合一个靶点。然而，癌细胞远比想象的更狡猾，为逃避免疫系统攻击，常常会下调或丢失被靶向的单一抗原，这是导致靶向疗法和免疫疗法失败的主要原因之一。

双特异性抗体（BsAbs）是这一进化路径上的第一个重要里程碑。通过在一个分子上整合两个不同的抗原结合位点，BsAbs实现了单抗无法企及的功能。

其中，最具革命性的应用是T细胞衔接器（T-cell Engager, TCE），例如安进公司的Blincyto（靶向CD19和CD3）。

这类药物能像一座桥梁，将免疫系统中的T细胞“拉”到肿瘤细胞旁边，强制激活T细胞对肿瘤进行杀伤。双抗的成功不仅限于血液肿瘤，在实体瘤治疗中也取得了显著进展，这为抗体工程向更高层次的复杂性发展奠定了坚实的理论与市场基础 。

此后，得益于对双抗工程学的完善，一些其它机理也随之出炉，比如免疫检查点+肿瘤抗原（PD-1/EGFR）、双免（PD-1/CTLA-4）、免疫+肿瘤微环境（PD-1/VEGF、PD-1/TGF-β）、以及双抗原（EGFR+HER3）等等。

当然，目前最火的还是要数以康方牵头引领的免疫+肿瘤微环境双抗了。而百利天恒则换了一个思路，在双表位ADC领域探索出了一条独特分支。

然而，即便是双抗也并非终点，目前仍面临一些固有的局限。比如单一肿瘤抗原的下调或丢失导致的耐药，T细胞在持续激活后可能出现的耗竭现象，以及包括双免药物的疗效和安全性平衡。

在此背景下，三特异性抗体（TsAbs）应运而生。

TCE Plus

三抗并非对双抗的简单叠加，而是代表了一次根本性的功能扩展，旨在系统性地解决双抗及其他现有疗法未能攻克的难题。

通过引入第三个特异性，TsAbs能够执行更为复杂的生物学任务。

例如同时阻断两条致病信号通路、引入共刺激信号以增强免疫反应，或通过靶向三个位点来极大地提升对特定细胞或组织的靶向精度。

三特异性抗体通过设计同时靶向两种不同肿瘤相关抗原（Tumor-Associated Antigens, TAAs）的结合臂，可以显著降低这种风险。

即使肿瘤细胞丢失了其中一个抗原，抗体依然能通过另一个抗原将其锁定，从而维持治疗效果。这种“双重保险”策略不仅能应对肿瘤的动态变化，还能更有效地清除具有不同抗原表达谱的异质性肿瘤细胞群体，从而可能带来更深、更持久的缓解 。

比如在 T细胞衔接器（TCEs） 里，常规的 TCE分子 通过CD3结合域为T细胞提供了激活的第一信号，但这往往不足以产生持久的抗肿瘤效应，甚至可能导致T细胞因过度激活而耗竭。

三特异性抗体通过引入第三个功能域，靶向T细胞表面的共刺激分子（如CD28或4-1BB），能够模拟生理条件下T细胞活化所需的第二信号。

这种“双信号”激活模式，能诱导更强劲的T细胞增殖、细胞因子释放和杀伤功能，并促进记忆T细胞的形成，从而克服T细胞耗竭，实现更持久的抗肿瘤免疫。

赛诺菲研发的SAR442257（靶向CD38/CD3/CD28）正是这一策略的典型代表，其设计初衷就是为了在靶向多发性骨髓瘤细胞的同时，为T细胞提供关键的共刺激，以期获得优于传统TCE的疗效。同时，赛诺菲还与Innate Pharma合作，引进了bexatamig（靶向NKp46/CD123/CD16），这是一款创新的NK细胞衔接器，已进入临床II期 。

默沙东在2024年初，以约6.8亿美元现金收购了Harpoon Therapeutics，以获取其 CD3/DLL3/albumin三抗产品， 同样是基于方向。

强生旗下的杨森，其管线中的JNJ-8543（CD3/CD20/CD79b）和JNJ-79635322（CD3/GPRC5D/BCMA）等三抗项目，均选择了在B细胞恶性肿瘤中得到充分验证的靶点组合 。

而国产选手中，泽璟的 ZG006 、信达的IBI3003、先声的 SIM0500 、三生的SSS59，包括此前恩沐授权给GSK的CMG1A46，均属于这种TCE基础上做加法的设计。

PD-1 Plus +

无论是单纯的靶向还是免疫治疗，一个关键挑战是平衡疗效与毒性，特别是“在靶、脱瘤”（on-target, off-tumor）毒性，即对表达靶抗原的正常组织的误伤。

三特异性抗体为解决这一难题提供了精巧的工程化方案。

例如，可以设计一种条件性激活的TsAb，它需要同时结合肿瘤细胞上共表达的两种TAA才能有效激活T细胞，由于正常组织极少同时高表达这两种抗原，因此可以实现对肿瘤的高度特异性杀伤，同时最大程度地减少对健康组织的损伤。

而在免疫治疗里，还可以通过靶向肿瘤微环境（TME）中的特定分子（如VEGF），TsAbs不仅能直接攻击肿瘤，还能改善TME，使其更有利于免疫细胞的浸润和功能发挥，从而在提高疗效的同时降低系统性毒性。

譬如针对最近大火的PD-1/VEGF，在这样一个能够明确解决耐药机制的Class里，其临床开发路径和目标人群更为清晰，如果在其基础上去进一步做优化，其临床确定性会相对更高。这降低了投资风险，并成为其在对外授权交易中获得高估值的重要基础 。

或许这是基石（CS2009）、嘉和（GB268）、普米斯（PM8003）以及道尔生物（DR30206，华东医药子公司）选择基于PD(L)-1/VEGF的三抗药物的逻辑。

PD-1 Plus最近很火，这种成功的示范效应形成了一个强大的“拉动因素”，也激励着更多企业和资本投入到三抗等更前沿、更复杂的技术平台研发中，以期复制下一个重磅的对外授权神话。

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抗体工程学的奇迹

双抗的火热一定程度上是安进的Blincyto和罗氏的Emicizumab带起来的，而彻底的出圈，本土药企康方的PD-1/VEGF功不可没。

ADC也一样。

虽然罗氏的TDM-1打响了头阵，第一三共和8201彻底点起来火，但是全面的出圈，仍旧源自于中国制药公司的努力。

这背后的逻辑是，中国的制药公司不一定擅长原创靶点的发现和转化，但在解决工程学层面问题有自己独特的办法。这或许是制造大国特有的技能树。

如果说双抗是“二维拼图”，那么三抗、四抗就是“三维甚至四维的乐高”，其分子设计、链的正确匹配、稳定性和规模化生产（CMC）的难度极大。

因此，能够开发出稳定、高产的多抗，也意味着一家公司拥有了行业顶尖的抗体工程学能力，这构成了一定的技术壁垒。

这大概也是中国制药公司在ADC、双抗，乃至即将火热的多抗领域能够后来居上的本质原因。

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