破解“无药可医”！10项研究解读，这类热门疗法如何改写疾病结局

▎药明康德

编者按：寡核苷酸疗法是一类近年来发展迅速的治疗模式。这类基于短核苷酸序列的新兴疗法能在RNA水平上调控基因转录与翻译，针对特定的致病突变实现靶向治疗。如今，已有超过20款寡核苷酸药物获得FDA批准，其中10款疗法在近5年获批，为多种罕见遗传病与常见疾病带来新的治疗选择。为满足行业持续增长的研发需求，药明康德旗下WuXi TIDES寡核苷酸平台为寡核苷酸原料药和制剂提供从药物发现到商业化生产的一体化CRDMO服务，更好地赋能全球合作伙伴，加速创新转化，造福全球病患。如今，科学界正在持续挖掘寡核苷酸疗法靶向“不可成药”的治疗潜力，拓展应用范围、提升递送效率。本文将分享2025年上半年，寡核苷酸疗法的多项代表性前沿进展。

ASO前沿：从罕见病到肿瘤免疫

已获批的寡核苷酸疗法主要包括反义寡核苷酸（ASO）与小干扰RNA（siRNA）疗法，它们通过不同机制实现目标mRNA的降解。其中，ASO药物通过核苷酸的设计与目标RNA结合，抑制基因表达，从而达到治疗目标。

ASO疗法广泛进入公众视线是在2018年，当年公布的“医药界诺贝尔奖”盖伦奖以及生命科学突破奖，均授予了首款治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的ASO疗法研发者。SMA是一类罕见的常染色体隐性遗传病，由于运动神经元退化，患者往往在儿童时期就丧失行走与独自坐立的能力，部分患儿两岁之前就会去世。作为首款治疗SMA的ASO疗法，诺西那生钠（nusinersen）有效恢复了SMN2蛋白的正常剪接程序，改善患儿的运动功能并提高了生存率。

在出生后接受nusinersen治疗能够改善SMA症状，但一部分患儿仍可能面临严重的缺陷。如何在产前干预、修复神经元缺陷，成为研究者的下一个目标。最近，一项发表于

Science Translational Medicine

的研究就提出了通过羊膜腔内注射递送ASO疗法的新策略。研究团队向SMA小鼠模型的羊膜腔内注射ASO，可以使ASO安全地分布至胎儿中枢神经系统中，增加SMN蛋白的表达。相比于出生后的ASO治疗，产前治疗进一步提升了运动神经元数量、改善了运动轴突发育，提高了小鼠存活率。此外研究还证实了，羊膜腔内注射或颅内注射可以将ASO安全递送至羊胎，验证了在大型动物模型中的产前治疗潜力。

除了SMA，针对另一类罕见病——杜氏肌营养不良症（DMD）的ASO疗法设计同样迎来了新的进展。DMD是一种致命的罕见肌肉萎缩疾病，编码抗肌萎缩蛋白（dystrophin）的基因变异导致肌肉逐渐萎缩，患者的预期寿命很少超过40岁。自2016年以来，已经有8款DMD疗法获得FDA批准，其中4种属于寡核苷酸疗法。

近期，一项发表于

Nature

的研究则是针对另一种蛋白utrophin（UTRN）设计了DMD新疗法。DMD基因突变产生提前终止密码子（PTC）时，会触发部分DMD患者体内的UTRN蛋白表达上调，而这个变化可能缓解疾病症状。基于这一机制，研究团队使用剪接转换ASO药物人为引入PTC，实现UTRN的上调，展示了通过ASO药物诱导遗传补偿在DMD治疗中的应用潜力。此外，另一篇

Nature

论文建立了用于ASO临床前评估的全新类器官模型，并利用该模型为数名DMD患者设计了特异性ASO疗法，为个体化ASO疗法的快速设计开创了新的路径。

由亨廷顿蛋白（HTT）基因中CAG等位基因扩增引起的亨廷顿病，是另一类有望借助ASO疗法得到治疗的罕见遗传病。目前，亨廷顿病尚无可改变病情的疗法获批。而一款旨在降低突变HTT表达的等位基因选择性ASO疗法正处于临床试验阶段，并在去年报告了积极的早期临床结果。近期，Science Translational Medicine发表了一项靶向MSH3蛋白的研究，揭示了一种治疗亨廷顿病的潜在ASO疗法。

MSH3作为一种DNA错配修复蛋白，通过驱动CAG的重复扩增促进亨廷顿病发展。这项研究开发的ASO疗法靶向MSH3蛋白，在包含亨廷顿病CAG重复扩增的神经元中，有效降低了MSH3水平、减缓了CAG重复扩增，并且安全性良好。该研究的小鼠实验同样验证了这款疗法治疗亨廷顿病的潜力。

另一项值得关注的ASO前沿进展来自肿瘤免疫领域。人类黏膜相关淋巴组织蛋白1（MALT1）是一种活性蛋白酶。由于在癌细胞增殖中起到关键作用，MALT1已经成为癌症治疗的潜力靶点，但它在免疫逃逸中的作用尚不清楚。近期，一篇

Nature Cancer

论文揭示了MALT1促进免疫逃逸的双重机制——一方面利用其副半胱天冬酶结构域上调PD-L1表达水平；另一方面通过死亡结构域，促进免疫抑制性肿瘤微环境的形成。基于这样的机制，研究团队设计出一款“一箭双雕”的ASO疗法，得以同时靶向这两个结构域、克服肿瘤对免疫疗法的耐药性。这项靶向MALT1的ASO疗法也为提升肿瘤免疫疗效提供了潜在策略。

RNAi新进展突破靶向障碍

RNA干扰（RNAi）技术是寡核苷酸疗法的另一个重要方向。RNAi的基本原理是通过靶向性导入双链RNA，使得特定的致病基因沉默，从而靶向治疗疾病。在概念诞生之后，经过20年的漫长探索，一度陷入沉寂的RNAi技术终于在2018年迎来了首款获批疗法。其中，作为RNAi疗法的主流，小干扰RNA（siRNA）通常是由20多个核苷酸组成的双链RNA，通过序列互补精准靶向、降解目标mRNA。目前已有7款siRNA疗法获FDA批准上市，用于治疗多种罕见遗传病、代谢性疾病、心血管疾病与血液疾病。近期，多项前沿研究进一步拓展了siRNA等RNAi疗法治疗更多疾病的可能性。

在癌症治疗领域，RNAi疗法蕴育着治疗潜力，但也面临着缺乏癌症特异性组织靶向性、寡核苷酸核酸酶快速降解以及循环清除等挑战。因此，RNAi在癌症临床治疗中的前景，很大程度上取决于能否充分递送至肿瘤并靶向结合。

KRAS突变在近25%的人类癌症中存在，是一类重要的致癌突变。其中，KRASG12V是癌症中第二常见的KRAS突变。一项不久前发表于

Cancer Cell

的研究介绍了一种靶向EGFR的高特异性RNAi分子：EFTX-G12V。这款“first-in-class”分子能够特异性沉默KRAS G12V ，在临床前试验中展现出高度治疗活性，有望为KRAS靶向治疗带来安全、高效的新疗法。

对于胶质母细胞瘤，RNAi疗法的临床转化同样面临着肿瘤靶向性不足，以及如何从溶酶体中逃逸以避免降解的挑战。胶质母细胞瘤的治疗需要穿越血脑屏障，为此一项

Science Advances

研究利用铁蛋白的肿瘤靶向性和穿越血脑屏障的能力，设计了一种siRNA的纳米载体。这种载体可以促进装载的siRNA从溶酶体逃逸，抑制了与胶质母细胞瘤进展相关的基因表达，能够穿越血脑屏障、靶向脑肿瘤，有望为多种肿瘤带来有效的RNAi疗法。

而在罕见遗传病领域，一项近期研究为法布里病患者带来了治愈曙光。法布里病是一种罕见的X连锁遗传性疾病，由于特定酶的缺乏导致Gb3等鞘糖脂在患者组织中异常积累，进而损伤器官系统。采用CRISPR/Cas9抑制Gb3合成酶基因的策略，在安全性以及设计复杂性方面仍有局限性。近期，一项发表于

Molecular Therapy Nucleic Acids

的研究带来了一项靶向Gb3合成酶来治疗法布里病的潜在方案。研究者设计了一款多组氨酸（pHis）脂质纳米颗粒（HLNP），递送靶向Gb3合成酶的siRNA。在人类患者来源的细胞模型中，siRNA/HLNP疗法成功递送了治疗性siRNA、减弱了法布里病的表型，为这类遗传疾病的治疗带来新的潜在选择。

寡核苷酸偶联：精准递送策略

正如上述多个案例所展示的那样，对于寡核苷酸疗法，递送技术是药物发挥疗效的重要一环。寡核苷酸分子本身无法靶向目标组织，并且细胞穿透性有限，对此一个策略是通过与递送系统的偶联提高在目标组织中的浓度与疗效。

其中，具有肝脏靶向性的GalNAc偶联技术，成为肝脏靶向寡核苷酸药物的主流递送策略。目前FDA批准的7款siRNA疗法中，有6款应用了GalNAc偶联技术；此外，GalNAc同样适用于ASO药物的递送。

近期的一项

Molecular Therapy Nucleic Acids

研究，揭示了GalNAc偶联在代谢障碍相关脂肪性肝炎（MASH）中的治疗前景。CIDEB是近年来发现的重要“护肝”靶点，它的罕见功能缺失突变可能降低MASH等肝脏疾病的风险。这项研究开发了一种新型GalNAc偶联CIDEB siRNA（GalNAc-siCIDEB），用于肝脏递送并沉默肝脏中的CIDEB，从而模拟CIDEB突变的保护性作用。在小鼠模型中，GalNAc-siCIDEB安全性良好，展现出强效、持续的CIDEB沉默效果，有效减少了MASH小鼠的肝脏脂肪变性，有望成为治疗MASH的潜在候选药物。

要将寡核苷酸药物精准递送至肝脏之外的其他组织，则需要脂质纳米颗粒（LNP）、外泌体等更多递送平台。吗啉代反义寡核苷酸（PMO）与细胞穿透肽的偶联，就是一类前景诱人，但工艺复杂、生产难度高的新兴递送策略。

PMO是一类基于RNA天然框架设计的合成分子，其特殊结构能够与特定的mRNA前体序列结合，在生物体内不易被降解。不过，PMO疗法也存在组织渗透能力不强、被细胞摄取后容易在溶酶体中降解的局限性。而将寡核苷酸与细胞穿透肽偶联形成的多肽-PMO偶联物（PPMO），在提高组织特异性递送的同时降低使用剂量、扩展了应用范围，成为新一代PMO疗法。

今年，另一项

Molecular Therapy Nucleic Acids

研究就揭示了PPMO在罕见病庞贝病中的治疗潜力。晚发型庞贝病通常由单一突变引起的，该突变会破坏酸性α-葡萄糖苷酶 (GAA) 的剪接，导致溶酶体糖原在肌肉细胞中积聚，最终患者出现进行性肌无力。这项研究设计了一款新型PPMO，用于靶向GAA中的致病突变，并纠正肌肉组织中的致病剪接。在晚发型庞贝病小鼠模型中，这款PPMO疗法成功靶向并纠正了骨骼肌中的致病剪接，展现出治疗前景。

一体化CRDMO加速寡核苷酸疗法研发

如今，各类寡核苷酸疗法百花齐放，在多种罕见病、癌症与代谢性疾病等领域呈现出愈加广阔的应用前景。由于复杂性远超传统小分子，这些快速涌现的新兴疗法也对赋能平台的能力提出了更高的要求。

药明康德在化学业务上的丰富经验为开发这类新一代疗法打下坚实的基础。WuXi TIDES全面的平台能力可支持寡核苷酸与多肽、脂质、小分子、毒素/药物等组件的偶联，为复杂的寡核苷酸偶联药物提供一体化解决方案。以2024年药明康德投资者开放日上展示的赋能案例为例：针对将多肽与PMO偶联，生产技术极为复杂的PPMO疗法，WuXi TIDES团队寡核苷酸、多肽、制剂、分析等6个团队平行推进、无缝衔接，仅用11个月将其推进至IND申报阶段。

此外，在GalNAc偶联技术中，WuXi TIDES团队已经生产过涵盖不同类型、总数超过100款的GalNAc化合物。而对于探索肝外递送的重要手段LNP，WuXi TIDES的一体化LNP平台提供涵盖脂质发现、制剂和工艺开发、分析开发以及不同规模的生产，可提供具有特定功能脂质（如可电离脂质和聚乙二醇化脂质）以及新型脂质的设计、合成和生产服务。目前，WuXi TIDES已帮助合作伙伴推进数十项使用LNP作为递送手段的研发项目。

今天，随着寡核苷酸疗法的加速问世，以及更多潜在药物设计和递送系统通过学术期刊与我们见面，这类疗法正为多种疾病的患者开启变革性的治疗道路。药明康德也将继续携手全球合作伙伴，助力寡核苷酸等新分子疗法的研发，期待这些创新疗法的转化将造福全球更广泛的患者。

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