ALK阳性NSCLC探索新潮：ALK-TKI治疗进展概览

// 前 言 //

随着精准医疗的发展，间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗已迈入了一个新的时代。现阶段，ALK阳性NSCLC走入慢病化新阶梯，患者生存期不断延长，在治疗选择不断丰富的当下，以突破更长生存为目标，2024年迎来了ALK阳性NSCLC探索新潮。为此，医脉通有幸邀请到上海交通大学医学院附属胸科医院储天晴教授和上海长海医院董宇超教授为我们盘点2024年ALK阳性NSCLC诊疗进展，回顾过去一年的点滴进步，展望领域内的未来发展，以学促进，温故知新！

2024年度重要进展回顾

全程序贯实现更长生存

如何从优化全程管理模式出发，通过合理的序贯治疗策略，最大化患者获益成为探索热点。克唑替尼序贯模式是既往治疗选择之一，真实世界研究验证其长期疗效1。然而其颅内获益有限2，为临床管理带来挑战。当前新一代ALK-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已成为权威指南一线优选治疗方案3,4，针对ALK-TKI的耐药机制探索和一线进展后的序贯治疗成为全程管理的关注要点。

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2024 ELCC-布格替尼一线序贯洛拉替尼模式打开全程治疗新契机

新一代ALK-TKI治疗后的耐药突变多为ALK依赖性突变，可从耐药位点出发，指导后线药物选择5。新一代ALK-TKI的耐药突变多为G1202R耐药突变。2024年最新的治疗指南明确指出，洛拉替尼是针对G1202R耐药突变的后线方案3,5，为该治疗模式奠定理论基础。

2024年ELCC大会上公布了ALTA-1L长期随访真实世界研究结果6，布格替尼耐药后83.3%的患者获得序贯机会，其中75%的患者序贯ALK-TKI。布格替尼耐药序贯洛拉替尼的真实世界全程中位无进展生存期（PFS2）为74.7个月（图1）。布格替尼一线治疗序贯洛拉替尼治疗模式，为患者赢取长期生存获益。

图1. ALTA-1L长期随访真实世界研究6

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2024 WCLC-CROWN研究序贯治疗方案探讨

2024年ASCO大会公布了CROWN研究5年随访的更新数据，5年PFS率为60%，提示仍有40%患者出现进展7。针对这部分进展患者，如何选择序贯方案成为临床普遍关注问题。

2024年WCLC大会公布了CROWN研究序贯治疗方案的分析8，在数据截止时，149例患者中有75例（50%）停用了洛拉替尼，142例患者中有135例（95%）停用了克唑替尼。洛拉替尼组和克唑替尼组分别有38例和109例患者随后接受了≥1次系统抗肿瘤治疗，其中分别有23例（61%）和101例（93%）在后续治疗中继续接受了ALK-TKIs治疗，15例（39%）和4例（4%）接受了化疗。其中，洛拉替尼组更少序贯ALK-TKIs，近四成序贯化疗8，这可能与洛拉替尼的耐药机制有关，洛拉替尼耐药机制复杂，多为旁路机制异常7，导致ALK-TKI后线治疗选择较少。此外，洛拉替尼组5年PFS2（从随机化至二线治疗疾病进展/死亡的时间）率达67%，即序贯治疗PFS率较一线治疗提高7%8。

疗效预测助力长期获益

疗效预测因子对于长期获益的预测和指导治疗决策具有重要作用。预测因子可帮助临床更准确地评估患者预后，从而制定出更为个性化的治疗策略。

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2024 WCLC-早期缩瘤对于长期疗效的预测价值

肿瘤缓解作为评价指标可提供更为细致的评估结果，较PFS或总生存期（OS）更早了解药物活性，从而能够预测远期生存9。肿瘤缓解作为短期、高效且直观的疗效评估指标，为患者管理提供了有力支持。在多个瘤种及多种治疗方案下，均显示出更高的缓解深度预示着更好的治疗结局9-11。

2024年WCLC大会公布了ALTA-1L长期随访真实世界研究结果12，接受布格替尼一线治疗且缓解的患者，在序贯二线ALK-TKIs后，中位至治疗停药时间（TTD）高达37.2个月（vs 一线布格替尼治疗未获缓解的患者，中位TTD 11.6个月）。布格替尼一线治疗缓解患者，全程中位PFS2接近六年（68.8个月），这些数据为我们带来了布格替尼一线缓解患者全程治疗长期生存的真实世界证据（图2）。

图2. ALTA-1L长期随访真实世界研究（一线缓解者）12

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2024 ESMO-ctDNA指导后续治疗决策

基线ctDNA数据对ALK阳性NSCLC的PFS和OS有影响，可作为后续治疗方案选择的重要指标。

2024年ESMO大会公布了ALFA辅助研究结果13，该研究是对ALTA-1L研究中ALK阳性晚期NSCLC患者临床和基因组数据的回顾性分析。基线未检测到ctDNA基因组变异患者人群中，布格替尼一线PFS数据显著提升（44.1 vs 18.4个月），5年OS率提高（78.2% vs 61.1%）。结果提示基线ctDNA基因组变异状态可预测布格替尼一线疗效。

图3. 基线ctDNA检测对布格替尼疗效的影响分析13

长期用药安全性合理管理

药物的不良反应会从依从性、治疗效果、生活质量、治疗信心等多方面影响治疗进程。药物安全性与生活质量已成为ALK阳性晚期NSCLC一线治疗中的关注热点。

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2024 WCLC-CROWN研究随访5年后洛拉替尼相关不良事件的动力学与管理

2024年WCLC大会上报告了一项CROWN研究的事后分析14，聚焦洛拉替尼特别关注的不良事件（AEs），数据显示：中位随访60.2个月（95% CI 57.4-61.6个月），23%的患者出现因为AEs导致的用药剂量减少，62%的患者出现AEs导致的治疗中断，11%的患者永久停药。

其中，导致剂量减少的最常见AEs（≥3%的患者）包括水肿（7%）、高甘油三酯血症（4%）、认知（3%）、情绪（3%）和周围神经病变（3%）；导致治疗中断的最常见AEs（≥5%的患者）包括高甘油三酯血症（8%）、肺炎（8%）、认知影响（6%）、SARS-CoV-2检测阳性（6%）、水肿（5%）、周围神经病变（5%）和情绪（5%）；导致永久停药的AEs（>1%的患者）则包括认知影响（1%）和心力衰竭（1%）。可结合洛拉替尼AEs发病和持续时间（图4）进行不良反应的合理管理。

图4. 洛拉替尼常见用药剂量减少或治疗中断AEs的中位发病时间/持续时间14

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2024 ELCC- ReAlec中期分析阿来替尼治疗晚期ALK阳性NSCLC患者真实世界结局

2024年ELCC大会上报告了一项观察性研究，旨在评估真实世界临床实践中使用阿来替尼治疗患者的临床结局15。共有745例患者入组，256例患者在入组后开始使用阿来替尼（A组），489例患者在入组前开始使用阿来替尼（B组）。结果显示：治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为26.3%，A组和B组最常见的三种TRAEs分别是血胆红素升高（7.0%和5.5%）、天冬氨酸转氨酶升高（5.9%和3.5%）和贫血（4.7%和5.3%）。对于新一代药物的特异性AEs在长期真实世界的治疗中需持续评估及关注。

在III期ALTA-1L研究中，布格替尼3-4级AE主要为高血压和实验室血液检查指标升高，但大部分患者无症状表现，血脂异常、神经毒性等相关不良反应较少发生。布格替尼是首个（截止2025年5月19日）较克唑替尼有健康相关生活质量(HRQoL)显著改善的ALK抑制剂，延迟HRQoL至恶化时间超过18个月，持久改善生活质量16,17。

小 结

ALK阳性NSCLC的治疗已经步入了慢病化的新阶梯。在2024年各项国际大会上，针对晚期ALK阳性NSCLC治疗领域展现了新的突破与进展，涵盖了合理序贯的全程管理、疗效的精准预测、药物长期安全性管理等多维度探索，共同为ALK阳性NSCLC治疗突破更长生存助力。

专家简介

-储天晴教授 -

• 上海交通大学医学院附属胸科医院呼吸内科，主任医师

• 上海交通大学医学院附属胸科医院临床研究中心主任

• 中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会主任委员

• 中国临床肿瘤学会抗血管靶向专业委员会副主任委员

• 中国初级卫生保健基金会肿瘤临床转化研究委员会副主任委员

• 中华医学会中华肺癌学院执行秘书长

• 中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会常委

• 中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会常委

• 中国初级卫生保健基金会肺部肿瘤慢性病专委会常委

• 中国抗癌协会整合肿瘤专委会肺癌学组副组长委员

• 中国抗癌协会肿瘤多学科诊疗专委会委员

• 中国抗癌协会肿瘤微环境专业委员会委员

• 中国临床肿瘤学会老年肿瘤防治专业委员会委员

• 中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会委员

• 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤免疫学分会委员

• 中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会委员

• 泛长三角胸部肿瘤联盟专委会委员委员

• 上海市女医师协会肺癌专业委员会秘书长

• 上海市抗癌协会转化医学专委会常委

• CSCO晚期NSCLC抗血管生成药物治疗中国专家共识执笔人

- 董宇超 教授 -

• 上海长海医院呼吸与危重症医学科主任

• 上海市医学会呼吸病学专科分会副主任委员，危重症学组组长

• 中华医学会呼吸分会呼吸治疗学组委员

• 中国医师协会内镜医师分会呼吸内镜分委会常委、秘书长

• 上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜专委会副主任委员

• 军队呼吸病学会委员

• 军队临床药师培训工作专家委员会委员

参考文献：

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3. NCCN Guidelines Version 5.2024 Non-Small Cell Lung Cancer.

4. 中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南. 2024.

5. Gainor JF, et al. Cancer Discov. 2016 Oct;6(10):1118-1133.

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7. 2024 ASCO LBA8503.

8. 2024 WCLC. Abstract MA06.07.

9. McCoach CE, et al. Ann Oncol 2017, 28(11):2707-2714.

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11. Xie X, , et al. Transl Cancer Res 2021, 10(2):1119-1130.

12. 2024 WCLC. Abstract 5010.

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14. 2024 WCLC. Abstract MA06.08.

15. 2024 ELCC. 37P

16. Camidge DR, et al. J Thorac Oncol. 2021;16:2091-2108

17. 2020 ESMO. 1305P

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审批日期：2025年5月

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