Cancer Discovery丨NK细胞竟成“叛徒”？新研究揭示免疫治疗抵抗的关键机制

撰文| Qi

免疫检查点阻断疗法（ ICB ）如 PD-1/PD-L1 抑制剂在癌症治疗中取得了革命性突破，但仍有约一半的黑色素瘤患者对治疗无反应。长期以来，科学家们认为免疫治疗失败的主要原因是 T 细胞无法浸润肿瘤核心，但具体机制尚不明确。

近年来，自然杀伤细胞（ NK 细胞）在肿瘤免疫中的作用备受关注。传统观点认为， NK 细胞是抗肿瘤免疫的 “ 先锋部队 ” ，能直接杀伤肿瘤细胞并激活适应性免疫。然而，越来越多的证据表明， NK 细胞在肿瘤微环境中可能具有双重角色 —— 既能抗肿瘤，也可能抑制免疫反应。 举例来说， 肿瘤相关的 CD69+perforin （ 穿孔素 ） - NK 细胞被发现在 ICB 难治性肿瘤中吸引髓源性抑制细胞 ， NKp30+ NK 细胞在无应答的 ICB 患者中促进 B7H6+ 活化 T 细胞的细胞溶解，而肿瘤浸润功能失调的 CD56 dim CD16 hi NK 细胞（表达高水平的 NR4A1 和抑制性受体以及低水平的细胞毒性颗粒）与免疫治疗耐药有关【1-3】。

近日，来自比利时鲁汶 VIB 癌症生物学中心Jean-Christophe Marine团队在Cancer Discovery杂志上发表了一篇题为Cytotoxic NK Cells Impede Response to Checkpoint Immunotherapy in Melanoma with an Immune-Excluded Phenotype的文章，他们通过分析23名接受ICB治疗的黑色素瘤患者的配对活检样本（治疗前和治疗早期），结合单细胞RNA测序和空间转录组学技术，发现在免疫治疗无效的患者中，一群高细胞毒性的NK细胞会聚集在肿瘤边缘，阻止CD8+ T细胞浸润肿瘤核心，从而削弱免疫治疗效果。这一发现不仅挑战了传统认知，还为克服免疫治疗抵抗提供了新靶点。

该 团队收集了 23 名接受 ICB 治疗的黑色素瘤患者的治疗前（ BT ）和治疗早期（ OT ）活检样本，通过单细胞 RNA 测序（ scRNA -seq ）解析免疫细胞组成。 他们发现 在非应答者（ NRs ）的 OT 样本中，细胞毒性 NK 细胞（高表达 GNLY 、 GZMB 、 PRF1 ）显著增加，而应答者（ Rs ）中未观察到这一现象。这些 NK 细胞表型与 健康组织中的 NK1 亚群相似，具有强细胞毒性但缺乏免疫调节功能（如 XCL1 、 IFNG 表达低）。通过多重免疫荧光和 Xenium 空间转录组技术， 他们观察到 在应答者中， NK 细胞与 CD8+ T 细胞共同浸润肿瘤核心 ， 但 在非应答者中， NK 细胞被排除在肿瘤实质外，聚集在肿瘤边缘的血管周围 ， 这些发现提示 NK 细胞可能通过物理屏障或分泌抑制性信号阻止 T 细胞进入肿瘤。

为了进一步阐明这些 NK 细胞的作用，该团队使用了 两种黑色素瘤小鼠模型 ， 一种是 YUMM5.2 （免疫浸润型） ， NK 细胞促进 ICB 疗效，清除 NK 细胞会削弱治疗反应 ， 另一种是 NRAS;Ink4a （免疫排斥型） ， 即 NK 细胞抑制 ICB 疗效，联合使用抗 PD-1 和抗 NK1.1 抗体 ， 清除 NK 细胞后， CD8+ T 细胞浸润增加，肿瘤显著缩小 ， 但 若同时清除 CD8+ T 细胞，则疗效消失，证明 NK 细胞的作用依赖于抑制 T 细胞功能。通过 CITE-seq （单细胞蛋白组 + 转录组）分析， 他们进一步发现经 ICB 治疗后， NK 细胞高表达趋化因子受体 CX3CR1 ， 如果 使用 CX3CR1 抑制剂（ JMS-17-2 ）或临床批准的 CD38 靶向药（达雷妥尤单抗）可减少 NK 细胞聚集，增强 T 细胞浸润和 ICB 疗效。

综上， 这项研究颠覆了人们对 NK 细胞的传统认知，揭示其在免疫治疗中的 “ 双面性 ” ：在免疫浸润型肿瘤中， NK 细胞协助抗肿瘤免疫 ， 在免疫排斥型肿瘤中， NK 细胞反而成为 “ 帮凶 ” ，阻止 T 细胞发挥作用。 这些发现提示 “一刀切”的免 疫治疗策略可能需要根据肿瘤微环境个性化调整 ， 联合 ICB 与 NK 细胞靶向治疗（如抗 CD38 、 CX3CR1 抑制剂）免疫排斥型肿瘤 的效果可能更佳，以及关注 治疗早期的 NK 细胞富集 状态 或可预测 ICB 耐药 。

https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-1208

制版人：十一

参考文献

1. Neo SY, Tong L, Chong J, Liu Y, Jing X, Oliveira MMS, et al. Tumorassociated NK cells drive MDSC-mediated tumor immune tolerance through the IL-6/STAT3 axis.SciTranslMed2024; 16:eadi 2952.

2. Kilian M, Friedrich MJ, Lu KH-N, Vonhören D, Jansky S, Michel J, et al. The immunoglobulin superfamily ligand B7H6 subjects T cell responses to NK cell surveillance.Sci Immunol2024; 9:eadj 7970.

3. Tang F, Li J, Qi L, Liu D, Bo Y, Qin S, et al. A pan-cancer single-cell panorama of human natural killer cells.Cell2023;186:4235 – 51.e20.

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