北京大学汤富酬团队最新Nature子刊

在小鼠发育过程中，胚胎期生殖细胞（EGCs）做出了至关重要的命运决定，雌性EGCs开始减数分裂，而雄性EGCs则进入有丝分裂停滞，直到出生。尽管对表观遗传修饰的重编程有了越来越多的了解，但单个EGC内三维（3D）基因组结构的动态仍然难以捉摸。

2025年7月4日，北京大学汤富酬团队在Nature Structural & Molecular Biology（IF=10.1）在线发表题为“Single-cell long-read Hi-C, scNanoHi-C2, details 3D genome reorganization in embryonic-stage germ cells”的研究论文，该研究提出了一种单细胞输入、长读Hi-C方法，称为scNanoHi-C2。

在哺乳动物中，胚胎期生殖细胞（EGCs）是卵原细胞和精原细胞的前体，它们携带遗传信息并将其代代相传，在胚胎发育过程中表现出明显的性别二态性。在胚胎第13.5天（E13.5），随后是性别分化，雄性胚胎干细胞进入一种称为有丝分裂停滞的静止状态，在出生后第5-7天左右恢复细胞周期和精子发生。G0/G1期的有丝分裂阻滞对于雄性生殖细胞的发育和出生后精子发生干细胞群的建立至关重要。与雄性不同，雌性EGCs在这个阶段进入减数分裂I的前期，经历一系列动态的染色体重组事件，伴随着形态学和表观基因组的重编程。

越来越多的证据表明，哺乳动物发育的精确调控取决于遗传信息和染色质结构之间的相互作用。在哺乳动物细胞中，染色质按层次组织，形成包括染色体区域（~100 Mb）、A/B区室（~10 Mb），拓扑相关结构域（TAD）（~1 Mb）和染色质环（~100 kb）在内的结构，这些结构不仅是细胞核的结构基础，还为基因表达程序提供调控信息。EGC发展的开创性研究揭示了其转录组、DNA甲基组和染色质可及性的动态重编程，而表观遗传信息如何与染色质结构重组协调仍有待阐明。

高阶相互作用协调精细的隔室，促进雌性胚胎干细胞的减数分裂程序

（图源自Nature Structural & Molecular Biology）

该研究开发了一种基于牛津纳米孔技术（ONT）平台的单细胞输入scHi-C方法，称为scNanoHi-C2，并将其应用于研究小鼠EGCs的3D基因组结构。使用scNanoHi-C2系统地剖析了EGC染色质结构的动力学。研究发现，尽管常染色体的变化与精子发生相似，但雌性EGCs的X染色体显示出B区室之间增强的特异性相互作用。通过重建3D基因组模型，观察到减数分裂过程中染色体的动态定位，表明EGCs非同源染色体之间的邻域是相对随机的。

同时，转座因子经历了戏剧性的染色质重组，并在减数分裂拓扑相关结构域边界周围显示出Alu/B2元件的不对称分布。此外，在有丝分裂阶段，EGCs中的高阶相互作用主要富集在B区室中，而在有丝分化到减数分裂过渡后，富集的高阶交互作用转移到精细的A区室，在全球基因组浓缩过程中可能促进减数分裂特异性转录程序。还揭示了有丝分裂停滞的雄性EGCs中一种意想不到的染色质结构，与之前假设的G0状态不同，这可能为随后的精子发生奠定了独特的基因组结构。总之，该研究强调了scNanoHi-C2的潜力，并揭示了EGCs染色质结构重编程的关键特征，这些结果可能有助于理解减数分裂过程中的机制和性别二态性。

参考信息：

https://www.nature.com/articles/s41594-025-01604-7#Sec35