Genome Biol丨王亚东团队开发高效结构变异基因型重分型新方法cuteFC

大规模群体遗传图谱的构建离不开群体联合变异检测技术，其中结构变异（ SV）基因型重分型的准确性至关重要，直接影响群体SV频率的精确构建。然而，现有方法在 多等位基因区域识别能力不足 ， 且 面临测序错误、有效特征信息捕获不充分 以及 计算效率瓶颈 等挑战，严重制约了大规模人群SV研究的进展。

近日，哈尔滨工业大学 王亚东、汪国华、姜涛团队 在Genome Biology期刊发表题为cuteFC:regenotypingstructural variants through an accurate and efficient force-calling method的研究论文，提出了一种基于强制调用（force-calling）的SV基因型重分型新方法cuteFC（图1）。

该方法创新性地采用了 自主感知聚类策略 ，能根据多态性智能选择“ 自适应聚类” 或 “多等位基因感知聚类” 模式，显著提升SV信号识别精度。同 时，团队设计了一种 高效的基因组位置扫描算法（ GPS） ，使测序片段统计能在线性时间复杂度内完成。 cuteFC 兼具准确性与高效性，为大规模人群基因组研究提供了有力工具，有望推动群体遗传学和精准医学研究的深入发展。

图 1 cuteFC 方法的示意图

研究团队利用国际人类金标准数据集 HG002进行个体样本测试。结果显示， cuteFC 在所有测序技术（ PacBio HiFi, PacBio CLR, ONT, ULONT）下均取得 最高F1分数 （分别为95.77%、92.85%、95.31%、94.36%），平均比次优方法（ cuteSV 和Sniffles2） 高出2% ，较其他方法优势 超过10% 。即使在基因组重复区域（如STR、VNTR和 SegDup ）的挑战下， cuteFC 性能依然 显著优于 其他工具。在针对复杂医学相关基因区域（采用GIAB CMRG基准）的评估中， cuteFC 凭借其多等位基因感知聚类算法， 所有测试均获最优F1分数 ，并能 精准识别双杂合SV 。 特别是在采用 PacBio HiFi测序数据（具有高碱基识别率）和基于最新纳米孔设计的ONT测序数据时 ， cuteFC 表现尤为卓越。

在 100名中国人群样本的大规模队列分析中，团队运用 cuteFC 进行联合SV检测，并通过变异等位基因频率（VAF）评估。经哈代-温伯格平衡（HWE）与过量杂合性（ ExcHet ）质控， cuteFC 精准分型了最多数量的SV ，有效保留了包括常见插入、缺失以及不常见 的 反转、重复、易位在内的高质量变异位点（HWE通过率94.93%， ExcHet 通过率97.19%）。为验证稀有变异分型准确性，团队随机选取两样本，结合PacBio HiFi测序和单倍型组装真值集评估。结果显示， cuteFC 不仅能 分型更多稀有变异 （singleton/doubleton），且 与真值集一致性更高 ，在保证低错误发现率的同时实现了 更优的检测灵敏度 ，是构建高一致性群体SV数据集的可靠工具。

cuteFC 在运行效率和资源消耗上优势显著。在HG002数据集上，其运行时间随线程增加呈现 近乎线性提升 。使用16线程时， cuteFC 与Sniffles2并列成为 最快工具 （处理 PacBio HiFi、 PacBio CLR、ONT、ULONT数据分别仅需2.95、7.08、2.23、5.95分钟 ， 图4A）。在大规模队列分析中， cuteFC 展现出 卓越的并行能力 ，平均每个样本 仅需约3分钟 即可完成SV基因型重分型。

在内存使用方面， cuteFC 同样高效。16线程处理单个HG002样本时，内存占用 稳定在约5GB ；处理大规模群体样本时，平均内存消耗 仅为4.84GB 。这种稳定 的 低内存占用特性，结合其快速运行速度，充分证明了 cuteFC 在大规模人群基因组学研究中的 高效性和可扩展性 。

cuteFC 是一种基于长读长测序的高效基因型重分型方法，能精准为群体结构变异分配基因型。与现有最先进方法相比， cuteFC 在各项评估指标上均表现 更优异 ，其在大规模人群队列研究中的应用也充分验证了其在群体SV高质量分析方面的 可靠性 。我们预期 cuteFC 将助力研究人员获取更准确的群体SV等位基因频率，为群体遗传学研究和多组学整合分析等前沿领域提供重要支持。

论文链接：https://doi.org/10.1186/s13059-025-03642-2

相关代码与数据：https://github.com/Meltpinkg/cuteFC

制版人：十一

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